В зависимости от дозы и. Понятие о дозе, ее разновидности
Доза - количество вещества, вводимого в организм. Обычно лекарственный препарат назначают в терапевтической дозе , вызывающей лечебный эффект . Величина терапевтической дозы может меняться в зависимости от возраста, путей введения лекарственного вещества , желаемого терапевтического эффекта. Различают дозы, назначаемые на один прием - разовые, в течение суток - суточные, на курс лечения - курсовые. Лекарственное средство можно назначать из расчета на 1 кг массы тела или на 1 квадратный миллиметр поверхности тела. Токсическая доза - количество вещества, вызывающее отравление ребенка. Летальная доза вызывает смерть. Терапевтический индекс - показатель широты безопасного действия лекарственного средства. Представляет собой отношение медианной смертельной дозы к медианной эффективной дозе средства (соотношение «риск/выгода»). Понятие введено П. Эрлихом. Препараты с низким терапевтическим индексом (до 10) следует применять с особой осторожностью, препараты с высоким терапевтическим индексом считаются относительно безопасными.
Доза – количество вещества, определяемое в граммах.
· Терапевтические: минимальные, средние, высшие.
· Токсические – вызывают отравление;
· Летальные – вызывают смерть;
· Разовые
Гистамин – синтезирован в 1907году, препараты только в 1937 году появились, а в 1960 годах выявили подтипы рецепторов.
АК гистидин à декарбоксилаза à гистамин
Накопление – гранулы тучных клеток, базофилы.
Является естественным лигандом гистаминовы Н-рецепторов (Н 1 ;Н 2 ;Н 3 ;Н 4)
Локализация гистаминовых рецепторов:
· Н 1 – бронхи, кишечник (сокращение), сосуды (расширение), ЦНС
· Н 2 – париетальные клетки желудка (повышается выделение HCl), ЦНС
· Н 3 – ЦНС, ЖКТ, ССС, ВДП
· Н 4 – кишечник, селезенка, тимус, иммуноактивные клетки
Роль гистамина: нейромедиатор; регулятор процессов возбуждения, вестибулярного препарата; функции ССС, терморегуляции; важнейший медиатор аллергических реакций (через Н 1 -рецепторы).
Эффекты гистамина при стимуляции Н 1 -рецепторов
· Расширение сосудов и снижение АД, тахикардия
· Повышение проницаемости капилляров – отек, гиперемия, боль, зуд
· Повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (спазм бронхов), матки
Препараты гистаимна
Гистамина гидрохлорид – в\к, местно мазь, электрофорез (при полиартрите, ревматизме, радикулите, плексите).
Гистоглобулин – п\к, в\м (+иммуноглобулин, натрия тиосульфат) – выработка пр/гистаминных АТ
Бетасерк (Бетагистин) – внутрь – синтетический аналог гистамина – для лечения головокружения
Действует через Н1; Н3 – рецепторы внутреннего уха и вестибулярных ядер ГМ. На Н1 – прямое агонистчиеское действие. à результат – улучшение проницаемости и микроциркуляции капилляров внутреннего уха, кровотока в базиллярной артерии и стабилизация в улитке и лабиринте давления эндолимфы. à Назначают при: лабиринтных и вестибулярных нарушениях; головной боли; головокружениях; боли и шуме в ушах; тошноте, рвоте, прогрессирующем снижением слуха; синдроме и болезни Меньера; в комплексной терапии посттравматической энцефалопатии, вертебробазилярной недостаточности, атеросклерозе ГМ.
Антигистаминные средства
Блокаторы Н 1 – рецепторов
1. Поколение:
· Дифенгидрамин (Димедрол)
· Клемастин (Тавегил)
· Хлоропирамин (Супрастин)
· Прометазин (Дипразин, Пипольфен) – производные Фенотиазина
· Квифенадин (Фенкарол)
· Мебгидролин (Диазолин)
2. Поколение:
· Лоротадин (Клоретин)
· Эбастин (Кестин)
· Цетиризин (Зиртек)
3. Поколение:
· Дезлоратадин (Эриус)
· Фексофенадин (Телфаст)
Н 1 - блокаторы 1 поколения:
Механизм действия:
· Конкурентный антагонист с гистамином за Н1-рецепторы
· Меньший аффинитет к рецепторам (не способны вытеснить гистамин из связи с рецептором)
· Блокируют свободные рецепторы
· Для купирования острых АЛР легкой степени тяжести или для профилактики
· Можно использовать и в экстренных случаях, т.к. можно парентерально вводить
Особенности:
· Проникают ГЭБ – седация, пр/рвотное действие (Фенкарол – дневной, повышает активность диаминоксидазы; Диазолин – слабый, 24-48часов действует)
· Слабое сродство к Н 1 -рецепторам
· Блок рецепторов других медиаторов (М-ХР; АР; СР (побочные эффекты и применение по другим показаниям)
· Короткое действие (искл.Диазолин)
· Блок натриевых каналов (местноанестезирующее действие)
Недостатки, побочные эффекты:
· Низкая БД – 40%. Высокая степень прохождения через печени.
· Прием пищи ухудшает всасывание
· Сонливость, слабость
· Тахикардия, сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания
· Обострение глаукомы
· Сгущение бронхиального секрета
· Гипотония
· Онемение слизистой рта
· Привыкание (тахифилаксия)
· Потенцирующее действие (алкоголь!)
Показания к применению:
· АЛР немедленного типа: крапивница, кожный зуд, отек Квинке (ангионевротический отек)
· АЛР конъюнктивит
· АЛР ринит
· Поллиноз
· Дерматит
Применение по другим показаниям:
· Доксиламин (Донормил) – снотворный эффект
· Ципрогептадин (Перитол) – блокатор серотониновых рецепторов, при мигрени
· Гидроксизин (Атаракс) – анксиолитик, транквилизатор при тревоге, страхе
Противопоказания:
· Работа, требующая повышенного внимания и концентрации
· Гиперплазия предстательной железы
· Нарушение оттока мочи
· Глаукома
· АЛР на АГ препараты в анамнезе
· Беременность и лактация
Н 1 -блокаторы 2 поколения
o Минимальная седация высокое сродство к Н 1 -рецепторам, аллостерическое взаимодействие, не вытесняется гистамином
o Пролонгированное действие (24ч.)
o Не блокируют М-ХР; СР
o Реже привыкание
o БД высокая – 90%
Недостатки:
o Кардиотоксичность (блок К-каналов – нарушение ритма сердца)
o Отсутствие парентеральных форм
Н 2 -блокаторы 3 поколения
o Активные метаболиты ЛС 2 поколения.
o Не метаболизируются, фарм.эффект не зависит от индивидуальных особенностей и приема пищи.
o Большая стабильность и воспроизводимость эффекта.
o Нет кардиотоксичности.
Фексофенадин (Телфакс) - Н 1 -блокатор + стабилизатор мембран тучных клеток. Препятствует высвобождению гистамина и других медиаторов аллергии, внутрь 2р/сут, противопоказан до 12 лет.
Стабилизаторы мембран тучных клеток (препятствующие дегрануляции)
Ø Угнетают ток ионов Ca 2+ и снижение их концентрации в тучных клеток
Ø Препятствуют выделению медиаторов аллергии и воспаления (+противовоспалительное действие)
Ø Для предупреждения приступов БА
Ø При аллергических реакциях
Стабилизаторы мембран тучных клеток:
1. Кромогликат натрия (Интал, Кромолин) – ингаляции, гл.капли, спрей для носа. ТЭ через 1 месяц, 4-8 раз в сутки, ПД – 4 раза в сутки.
2. Недокромил-натрий (Тайлед) + противовоспалительный и бронхорасширяющий эффект. ТЭ-через 1 неделю, более эффективен (6-10раз), 4-6р/сут, ПД (поддерживающее доза)-2р/сут.
3. Кетотифен (Задитен) – внутрь 2 раза в день (+ Н 1 -блокатор), возможно сочетание с β-миметиками. ТЭ - через 1-2 месяца.
Эти препараты снижают потребность в бронхорасширяющих препаратах и глюкокортикоидах.
ü Интал + Фенотерол = Дитэк
ü Интал + Сальбутамол = Интал плюс
3.Противосифилитические в уч-ке
Доза - количество вещества, вводимого в организм. Обычно лекарственный препарат назначают в терапевтической дозе , вызывающей лечебный эффект . Величина терапевтической дозы может меняться в зависимости от возраста, путей введения лекарственного вещества , желаемого терапевтического эффекта. Различают дозы, назначаемые на один прием - разовые, в течение суток - суточные, на курс лечения - курсовые. Лекарственное средство можно назначать из расчета на 1 кг массы тела или на 1 квадратный миллиметр поверхности тела. Токсическая доза - количество вещества, вызывающее отравление ребенка. Летальная доза вызывает смерть. Терапевтический индекс - показатель широты безопасного действия лекарственного средства. Представляет собой отношение медианной смертельной дозы к медианной эффективной дозе средства (соотношение «риск/выгода»). Понятие введено П. Эрлихом . Препараты с низким терапевтическим индексом (до 10) следует применять с особой осторожностью, препараты с высоким терапевтическим индексом считаются относительно безопасными.
Доза – количество вещества, определяемое в граммах.
Терапевтические: минимальные, средние, высшие.
Токсические – вызывают отравление;
Летальные – вызывают смерть;
2. Антигистаминные средства
Гистамин – синтезирован в 1907году, препараты только в 1937 году появились, а в 1960 годах выявили подтипы рецепторов.
АК гистидин декарбоксилаза гистамин
Накопление – гранулы тучных клеток, базофилы.
Является естественным лигандом гистаминовы Н-рецепторов (Н 1 ;Н 2 ;Н 3 ;Н 4)
Локализация гистаминовых рецепторов:
Н 1 – бронхи, кишечник (сокращение), сосуды (расширение), ЦНС
Н 2 – париетальные клетки желудка (повышается выделение HCl), ЦНС
Н 3 – ЦНС, ЖКТ, ССС, ВДП
Н 4 – кишечник, селезенка, тимус, иммуноактивные клетки
Роль гистамина: нейромедиатор; регулятор процессов возбуждения, вестибулярного препарата; функции ССС, терморегуляции; важнейший медиатор аллергических реакций (через Н 1 -рецепторы).
Эффекты гистамина при стимуляции Н 1 -рецепторов
Расширение сосудов и снижение АД, тахикардия
Повышение проницаемости капилляров – отек, гиперемия, боль, зуд
Повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (спазм бронхов), матки
Препараты гистаимна
Гистамина гидрохлорид – в\к, местно мазь, электрофорез (при полиартрите, ревматизме, радикулите, плексите).
Гистоглобулин – п\к, в\м (+иммуноглобулин, натрия тиосульфат) – выработка пр/гистаминных АТ
Бетасерк (Бетагистин) – внутрь – синтетический аналог гистамина – для лечения головокружения
Действует через Н1; Н3 – рецепторы внутреннего уха и вестибулярных ядер ГМ. На Н1 – прямое агонистчиеское действие. результат – улучшение проницаемости и микроциркуляции капилляров внутреннего уха, кровотока в базиллярной артерии и стабилизация в улитке и лабиринте давления эндолимфы. Назначают при: лабиринтных и вестибулярных нарушениях; головной боли; головокружениях; боли и шуме в ушах; тошноте, рвоте, прогрессирующем снижением слуха; синдроме и болезни Меньера; в комплексной терапии посттравматической энцефалопатии, вертебробазилярной недостаточности, атеросклерозе ГМ.
Антигистаминные средства
Блокаторы Н 1 – рецепторов
Поколение:
Дифенгидрамин (Димедрол)
Клемастин (Тавегил)
Хлоропирамин (Супрастин)
Прометазин (Дипразин, Пипольфен) – производные Фенотиазина
Квифенадин (Фенкарол)
Мебгидролин (Диазолин)
Поколение:
Лоротадин (Клоретин)
Эбастин (Кестин)
Цетиризин (Зиртек)
Поколение:
Дезлоратадин (Эриус)
Фексофенадин (Телфаст)
Н 1 - блокаторы 1 поколения:
Механизм действия:
Конкурентный антагонист с гистамином за Н1-рецепторы
Меньший аффинитет к рецепторам (не способны вытеснить гистамин из связи с рецептором)
Блокируют свободные рецепторы
Для купирования острых АЛР легкой степени тяжести или для профилактики
Можно использовать и в экстренных случаях, т.к. можно парентерально вводить
Особенности:
Проникают ГЭБ – седация, пр/рвотное действие (Фенкарол – дневной, повышает активность диаминоксидазы; Диазолин – слабый, 24-48часов действует)
Слабое сродство к Н 1 -рецепторам
Блок рецепторов других медиаторов (М-ХР; АР; СР (побочные эффекты и применение по другим показаниям)
Короткое действие (искл.Диазолин)
Блок натриевых каналов (местноанестезирующее действие)
Недостатки, побочные эффекты:
Низкая БД – 40%. Высокая степень прохождения через печени.
Прием пищи ухудшает всасывание
Сонливость, слабость
Тахикардия, сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания
Обострение глаукомы
Сгущение бронхиального секрета
Гипотония
Онемение слизистой рта
Привыкание (тахифилаксия)
Потенцирующее действие (алкоголь!)
Показания к применению:
АЛР немедленного типа: крапивница, кожный зуд, отек Квинке (ангионевротический отек)
АЛР конъюнктивит
АЛР ринит
Поллиноз
Дерматит
Применение по другим показаниям:
Доксиламин (Донормил) – снотворный эффект
Ципрогептадин (Перитол) – блокатор серотониновых рецепторов, при мигрени
Гидроксизин (Атаракс) – анксиолитик, транквилизатор при тревоге, страхе
Противопоказания:
Работа, требующая повышенного внимания и концентрации
Гиперплазия предстательной железы
Нарушение оттока мочи
Глаукома
АЛР на АГ препараты в анамнезе
Беременность и лактация
Н 1 -блокаторы 2 поколения
Минимальная седация высокое сродство к Н 1 -рецепторам, аллостерическое взаимодействие, не вытесняется гистамином
Пролонгированное действие (24ч.)
Не блокируют М-ХР; СР
Реже привыкание
БД высокая – 90%
Недостатки:
Кардиотоксичность (блок К-каналов – нарушение ритма сердца)
Отсутствие парентеральных форм
Н 2 -блокаторы 3 поколения
Активные метаболиты ЛС 2 поколения.
Не метаболизируются, фарм.эффект не зависит от индивидуальных особенностей и приема пищи.
Большая стабильность и воспроизводимость эффекта.
Нет кардиотоксичности.
Фексофенадин (Телфакс) - Н 1 -блокатор + стабилизатор мембран тучных клеток. Препятствует высвобождению гистамина и других медиаторов аллергии, внутрь 2р/сут, противопоказан до 12 лет.
Стабилизаторы мембран тучных клеток (препятствующие дегрануляции)
Угнетают ток ионов Ca 2+ и снижение их концентрации в тучных клеток
Препятствуют выделению медиаторов аллергии и воспаления (+противовоспалительное действие)
Для предупреждения приступов БА
При аллергических реакциях
Стабилизаторы мембран тучных клеток:
Кромогликат натрия (Интал, Кромолин) – ингаляции, гл.капли, спрей для носа. ТЭ через 1 месяц, 4-8 раз в сутки, ПД – 4 раза в сутки.
Недокромил-натрий (Тайлед) + противовоспалительный и бронхорасширяющий эффект. ТЭ-через 1 неделю, более эффективен (6-10раз), 4-6р/сут, ПД (поддерживающее доза)-2р/сут.
Кетотифен (Задитен) – внутрь 2 раза в день (+ Н 1 -блокатор), возможно сочетание с β-миметиками. ТЭ - через 1-2 месяца.
Эти препараты снижают потребность в бронхорасширяющих препаратах и глюкокортикоидах.
Комбинированные препараты:
Интал + Фенотерол = Дитэк
Интал + Сальбутамол = Интал плюс
3.Противосифилитические в уч-ке
Эффект лекарственного средства зависит от его количества, поступившего в организм, т. е. от дозы. Если назначенная доза ниже пороговой (подпороговая), эффект отсутствует. В зависимости от природы эффекта повышение дозы может привести к его усилению. Так, действие жаропонижающих или гипотензивных препаратов можно количественно выразить с помощью графика, на котором указывается, соответственно, степень снижения температуры тела или .
Вариации зависимости эффекта препарата от дозы обусловлены чувствительностью конкретного человека, принимающего препарат; для достижения одинакового эффекта разным пациентам требуются разные дозы. Различия в чувствительности особенно ярко проявляются в феноменах по типу «все или ничего».
В качестве иллюстрации приведем эксперимент , в котором подопытные реагируют по принципу «все или ничего» - проба Штрауба. В ответ на введение морфина у мышей появляется возбуждение, которое проявляется в виде ненормального положения хвоста и конечностей. Зависимость этого явления от дозы наблюдается в группах животных (по 10 мышей в группе), которым вводят нарастающие дозы морфина.
При введении низкой дозы реагируют только наиболее чувствительные особи, при повышении дозы число реагирующих растет, и при максимальной дозе эффект развивается у всех животных в группе. Существует взаимосвязь между количеством реагирующих особей и введенной дозой. При дозе 2 мг/кг реагирует 1 из 10 животных; при дозе 10 мг/кг - 5 из 10 животных. Эта зависимость частоты развития эффекта и дозы является результатом различной чувствительности особей, для которой, как правило, характерно логарифмически нормальное распределение.
Если кумулятивную частоту (общее количество животных, у которых развивается реакция на конкретную дозу) отметить на логарифме дозы (ось абсцисс), появляется S-образная кривая. Нижняя точка кривой соответствует дозе, на которую реагирует половина животных в группе. Диапазон доз, охватывающий зависимость дозы и частоты эффекта, отражает вариации индивидуальной чувствительности к препарату. График зависимости дозы и частоты эффекта напоминает по форме график зависимости эффекта от дозы, однако имеются некоторые отличия. Дозозависимость можно оценить у одного человека, т. е. она представляет собой зависимость эффекта от концентрации препарата в крови.
Оценка зависимости эффекта от дозы в группе затруднена вследствие разной чувствительности у отдельных пациентов. Чтобы оценить биологические вариации, измерение проводят в репрезентативных группах, а результат усредняют. Таким образом, рекомендуемые терапевтические дозы оказываются адекватными для большинства пациентов, но не всегда для конкретного человека.
В основе вариаций чувствительности лежат различия в фармакокинетике (одинаковая доза - различная концентрация в крови) либо разная чувствительность органа-мишени (одинаковая концентрация в крови - различный эффект).
Для усиления терапевтической безопасности специалисты по клинической фармакологии пытаются выяснить причины, определяющие различия в чувствительности у разных пациентов. Эта область фармакологии называется фармакогенетикой. Часто причиной бывает разница в свойствах или активности ферментов. Кроме того, наблюдаются этническая вариабельность чувствительности. Зная об этом, врач должен постараться выяснить метаболический статус пациента, прежде чем назначать тот или иной препарат.
В монографии обоснована позиция о том, что существуют не только методы лечения, основанные на эффекте лекарственного воздействия, но также принципы лечения, использующие ответную реакцию организма на эти воздействия.
В.В. Корпачев, д.м.н., профессор, руководитель отдела фармакотерапии эндокринных заболеваний Института эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины
Настоящий материал – это одна из глав книги «Фундаментальные основы гомеопатической фармакотерапии» (Киев, «Четверта хвиля», 2005), автором которой является доктор медицинских наук, профессор Вадим Валерьевич Корпачев.
Различные принципиальные подходы к лечению могут значительно расширить возможности медицины и позволяют добиться успехов там, где применение лекарственных средств на основе общепринятых принципов лечения будет недостаточно эффективно. Книга предназначена для врачей, клинических фармакологов, фармацевтов и специалистов, которых интересуют философские проблемы медицины и фармакотерапии.
Закономерности проявления лекарственных свойств в зависимости от дозы, а также от фазы действия – один из самых важных вопросов фармакологии, фармакотерапии, а возможно, и всей медицины. Знание этих закономерностей может значительно расширить возможности лечения многих заболеваний, сделать его более целенаправленным и физиологичным. Зависимость силы действия лекарственного средства от его дозы всегда привлекала внимание врачей. Еще Ибн-Сина во второй книге «Канона» писал: «Если десять человек переносят за один день ношу на расстояние в один фарсах, из этого не следует, что пять человек могут перенести ее на какое-либо расстояние, а тем более на расстояние в полфарсаха. Из этого не следует также и того, что половину этой ноши можно отделить, чтобы эти пятеро, получив ее отдельно, могли ее нести... Поэтому не всякий раз, как уменьшается масса лекарства и убавляется его сила, ты видишь, что его воздействие во столько же раз становится меньше. Отнюдь не обязательно также, чтобы само это лекарство оказывало действие, соответствующее его малой величине, на то, что поддается воздействию большого количества лекарства».
На заре развития медицины было установлено, что с увеличением дозы увеличивается и сила действия лекарства. Сейчас это известно не только фармакологам, но и каждому врачу-клиницисту. Но в какой степени идет это увеличение? И существует ли какая-либо закономерность вообще, т. е. сопровождается ли увеличение дозы в определенных отношениях таким же правильным нарастанием силы его действия или все обстоит как-то иначе?
Проведя серию исследований на эритроцитах аквариумных рыбок с некоторыми наркотиками, исследователь Джакуфф еще в прошлом веке вывел закон, который гласил, что нарастание силы действия яда не пропорционально нарастанию дозы – оно идет значительно быстрее последнего. Он установил, что с увеличением дозы в два раза сила действия увеличивается не вдвое, а в 11, 14, 15, 30, 50 раз. Но когда в лаборатории Н.П. Кравкова его сотрудник А.М. Лаговский проводил исследования на изолированном сердце с алкалоидами, это не подтвердилось. В защищенной в 1911 г. диссертации на степень доктора медицины «О зависимости силы действия ядов от дозы» он продемонстрировал пропорциональность в большинстве случаев силы действия испытуемого вещества его дозе.
И все-таки в дальнейшем исследователи подтвердили выводы Джакуффа. Было установлено, что непропорциональность выражена четче при малых дозах, чем больших.
Эмпирически было установлено, что каждому лекарству присуща минимальная доза, ниже которой оно уже не действенно. Эта минимальная доза различна у разных средств. При повышении дозы происходит простое усиление действия, либо же в различных органах поочередно наступают токсические эффекты. Для терапевтических целей обычно пользуются первым действием. Различают дозы троякого рода: малые, средние и большие. За терапевтическими дозами идут токсическая и смертельная, которые угрожают жизни или даже прерывают ее. Для многих веществ токсическая и смертельная дозы гораздо выше терапевтической, у некоторых же они разнятся от последней очень незначительно. С целью предотвратить отравления в терапевтических руководствах и учебниках по фармакологии указываются высшие разовые и суточные дозы. Изречение Парацельса «Все есть яд, и ничто не лишено ядовитости; одна лишь доза делает яд незаметным» подтвердилось на практике. Многие яды нашли применение в современной медицине при использовании их в нетоксичных дозах. Пример – яды пчел и змей. Даже боевые отравляющие вещества можно использовать с лечебной целью. Известно боевое отравляющее вещество иприт (дихлордиэтилсульфид), ядовитые свойства которого испытал на себе знаменитый химик Н. Зелинский, одним из первых синтезировавший его. Сегодня азотистые иприты – высокоэффективные противоопухолевые препараты.
Фармакологическая реакция изменяется по-разному, в зависимости от свойств лекарственного вещества (рис. 1). Если оно повышает функцию в малых дозах, увеличение дозы может вызвать обратное действие, которое будет проявлением его токсических свойств. Когда фармакологический препарат в низких дозах снижает функцию, увеличение дозы углубляет этот эффект вплоть до токсического.
В 1887 г. первая часть этой закономерности была сформулирована как правило Арндт-Шульца, согласно которому «малые дозы лекарственных веществ возбуждают, средние усиливают, большие угнетают, а очень большие парализуют деятельность живых элементов». Это правило распространяется не на все лекарственные вещества. Диапазон всех доз для одного и того же средства также довольно широк. Поэтому многие исследователи чаще всего изучали закономерности показателя доза–эффект в определенном диапазоне доз, чаще всего в области терапевтических или токсических.
Можно выделить три закономерности:
- cила действия увеличивается пропорционально нарастанию дозы, например у наркозных веществ жирного ряда (хлороформа, эфира, алкоголей);
- увеличение фармакологической активности наблюдается при небольшом увеличении начальных пороговых концентраций, а в дальнейшем возрастание дозы вызывает лишь слабое усиление эффекта (такую закономерность, например, проявляют морфин, пилокарпин и гистамин);
- с возрастанием дозы фармакологический эффект вначале повышается незначительно, а затем сильнее.
Эти закономерности изображены на рисунке 2. Как видно из приведенных на нем кривых, фармакологическая реакция не всегда возрастает пропорционально дозе. В некоторых случаях эффект увеличивается в большей степени или меньшей. S-образная форма кривой чаще всего встречается при исследовании токсических и смертельных доз, в диапазоне терапевтических доз она встречается редко. Необходимо отметить, что кривые, изображенные на рисунке 2, являются частью графика, приведенного на рисунке 1.
Советский фармаколог А.Н. Кудрин доказал существование ступенеобразной зависимости фармакологического эффекта от дозы, когда переход от одной величины реакции к другой иногда происходит скачкообразно, а иногда постепенно. Такая закономерность характерна для терапевтических доз.
Эффекты, обусловленные введением токсических доз, зависят не только от величины самой дозы или концентрации вещества, но также от времени его воздействия. На основе анализа различных соотношений между концентрацией и временем все яды разделили на две группы: хроноконцентрационные и концентрационные. Эффект последних зависит от их концентрации и не определяется временем действия (таковы летучие наркотики и местноанестезирующие вещества – кокаин, кураре). Токсический эффект хроноконцентрационных ядов существенно зависит от времени их действия. К ним относятся вещества, оказывающие влияние на обмен веществ и на некоторые ферментные системы.
На основе экспериментальных данных удалось значительно расширить номенклатуру используемых доз.
Различают такие виды доз:
- субпороговая – не вызывающая физиологического эффекта по избранному показателю;
- пороговая – вызывающая начальные проявления физиологического действия по регистрируемому показателю;
- терапевтическая – диапазон доз, вызывающих лечебный эффект в условиях экспериментальной терапии;
- токсическая – вызывающая отравление (резкое нарушение функций и структуры организма);
- максимально переносимая (толерантная) (ДМТ) – вызывающая отравление без смертельных исходов;
- эффективная (ЕД) – вызывающая программируемый эффект в определенном (заданном) проценте случаев;
- ЛД50 – вызывающая гибель 50% подопытных животных;
- ЛД100 – вызывающая гибель 100% подопытных животных.
Известно, что одни и те же вещества могут не оказывать действия на здоровый организм или орган и, наоборот, проявлять выраженный физиологический эффект в отношении больного. Например, здоровое сердце не реагирует так на дигиталис, как больное. Малые дозы некоторых гормональных веществ оказывают выраженное действие на больной организм, не проявляя активности на здоровом.
Объяснить подобное явление, вероятно, можно исходя из учения Н.Е. Введенского: при действии различных внешних раздражителей наступает такое состояние, когда на малый стимул биологические объекты отвечают повышенной реакцией (парадоксальная фаза). Аналогичная закономерность наблюдалась не только при действии физических факторов, но также многих лекарственных веществ. Парадоксальная фаза характеризуется еще и значительным снижением способности к ответу на более сильные воздействия. В механизме действия лекарств это явление также, вероятно, имеет важное практическое значение.
В конце прошлого столетия немецкие фармакологи Г. Нотнагель и М. Россбах в «Руководстве к фармакологии» (1885) писали, что в кураризованном состоянии в некоторых стадиях отравления при легчайшем прикосновении к коже, например при слабом проведении по ней пальцем, при дуновении на нее ртом, наблюдалось продолжительное повышение давления крови; зато сильнейшие болезненные вмешательства на тех же местах (прижигание горчичным спиртом, концентрированными кислотами, каленым железом и т. п.) не оказывали ни малейшего повышающего кровяное давление действия – мало того, изредка наблюдалось даже понижение давления. Они также отмечали, что у здоровых неотравленных животных ни легкие тактильные раздражения кожи, ни даже сильнейшие болезненные вмешательства не влияли на кровяное давление; ни электрические, ни химические или «каустические» раздражения не давали ожидаемых эффектов.
Итак, повышение дозы лекарственного вещества усиливает его фармакологический эффект в диапазоне как терапевтических, так и токсических доз. Если лекарство стимулирует функцию, то в диапазоне токсических доз наблюдается обратный эффект – угнетение. На фоне измененной реактивности организма могут наблюдаться извращенные реакции на введение малых и больших доз лекарственных веществ.
Но не только величина дозы определяет фармакологический эффект. Оказалось, что лекарственное вещество проявляет неоднозначное действие – угнетение функции или усиление ее, оно вызывает фармакологическую реакцию, которая во времени состоит из нескольких фаз. Понятие о фазах действия лекарств сформулировано еще в начале века, когда изучалось влияние мускарина на изолированное сердце. После погружения сердца в раствор мускарина оно вначале останавливалось в фазе расслабления (диастолы), а затем опять начинало сокращаться. После промывания в чистой питательной среде (когда ткань отмывалась от яда) отмечалось вторичное ослабление сердечной деятельности. Исследователи пришли к выводу, что момент выхода яда – это также фармакологически активная фаза.
Впоследствии было доказано, что подобная реакция наблюдается также при воздействии других веществ (пилокарпина, ареколина, адреналина) и на другие изолированные органы.
В 1911 г. Н.П. Кравков писал, что подобно тому, как при изучении действия электрического тока на нерв приходится считаться с моментом его замыкания и размыкания, так и при изучении действия яда необходимо принимать во внимание не только момент вхождения его в ткани и их насыщения, но и выход из них. В лаборатории Н.П. Кравкова позже было установлено, что не всегда исследуемое вещество дает одинаковый эффект в «фазе вхождения» и в «фазе выхождения». Например, вератрин и стрихнин суживают сосуды изолированного уха кролика в «фазе вхождения» и расширяют в «фазе выхождения». Алкоголь суживает сосуды в «фазе вхождения» и расширяет их в «фазе выхождения». При однозначном действии в обеих фазах часто эффект в «фазе выхождения» был значительно выше. В одной из своих работ Кравков писал, что при изучении действия какого-либо яда следует различать фазу его вхождения в ткани, фазу насыщения тканей (или пребывания в них) и, наконец, фазу выхождения из них. Заметим, что эти результаты были получены на изолированных органах и, значит, их нельзя полностью переносить на целостный организм. В настоящее время трудно ответить, будут ли подобные закономерности проявляться, например, при насыщении организма каким-либо фармакологическим препаратом. Гипотеза Кравкова имеет лишь историческое значение.
Продолжение в следующих номерах.
В экспериментальной фармакологии для установления дозы пользуются альтернативной или градированной системами. В альтернативной системе устанавливают в процентах количество животных, у которых лекарственные средства вызывают фармакологический эффект. В градированной системе регистрируют степень изменения эффекта в зависимости от дозы. Так, для альтернативной системы эффективная доза ЭД 50 обозначает дозу, вызывающую эффекту 50 % животных, в градированной системе - это доза, обеспечивающая фармакологическую реакцию, равную 50 % максимально возможной.
Все лекарственные средства имеют терапевтические, токсические и летальные (смертельные) дозы.
Терапевтические дозы:
· минимальная (пороговая) терапевтическая доза - минимальное количество лекарственного средства, вызывающее терапевтический эффект;
· средняя терапевтическая доза - диапазон доз, в которых лекарственное средство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных;
· максимальная терапевтическая доза - максимальное количество лекарственного средства, не оказывающее токсическое действие.
Токсические дозы:
· минимальная токсическая доза - доза, вызывающая слабо выраженные симптомы интоксикации или отравление в 10 % наблюдений;
· средняя токсическая доза - доза, вызывающая интоксикацию средней тяжести или отравление в 50 % наблюдений;
· максимальная токсическая доза - доза, вызывающая тяжелую интоксикацию или интоксикацию в 100 % наблюдений, но при этом не возникают летальные исходы.
Летальные дозы:
· минимальная летальная доза (ДЛ 10) - доза, вызывающая гибель в 10 % наблюдений;
· средняя летальная доза (ДЛ 50) - доза, вызывающая гибель в 50 % наблюдений;
· максимальная летальная доза (ДЛ 100) - доза, вызывающая гибель всех отравленных животных.
В эксперименте терапевтические, токсические и летальные дозы вычисляют с помощью математических расчетов. Препараты списков А и Б имеют высшие разовые и суточные дозы.
Широта терапевтического действия - диапазон между средней и максимальной терапевтическими дозами. Терапевтический индекс - отношение эффективной дозы ЭД 50 к летальной дозе ДЛ 50 .
Для достижения быстрого терапевтического эффекта лекарственные средства иногда назначают в ударных дозах (антибиотики, сульфаниламиды). Препараты, способные к кумуляции, применяют в поддерживающих дозах. В педиатрической практике лекарственные средства дозируют в расчете на массу или поверхность тела ребенка.
Зависимость действия лекарственных средств от дозы может быть не только количественной, но и качественной. Ацетилхолин в малых дозах возбуждает М-холинорецепторы; в дозах, в 10 раз больших, - также Н-холинорецепторы. Натрия оксибутират в малых дозах оказывает обезболивающее и седативное, в средних дозах - противосудорожное и снотворное, в больших дозах - наркозное действие.