Аутофагия как запустить. Голод -тетка

Фима Собак, несомненно, была культурной девушкой…
ей было известно одно такое слово…
Это было богатое слово: гомосексуализм.
Ильф и Петров

Ну а мы, следуя за Фимой рассмотрим сегодня, что же значит не менее богатое слово АУТОФАГИЯ

Важным процессом в осознанной практике голоданий является понимание процесса аутофагии. Можно конечно голодать и без этих знаний, хуже или лучше, понятно, от этого не станет. Но, знание-сила, как я всегда говорю. Чем ты осознаннее, чем лучше понимаешь процессы, происходящие в организме в определённых случаях, и вообще, тем легче, здоровее, и дольше ты живёшь.

Даже в здоровом человеческом теле клетки постоянно повреждаются, как нормальная часть обменных процессов. Что уж говорить о том, когда мы живём в суровой нашей экологии и в недостатке питательных веществ в угоду углеводам (как части старой пропаганды).
Да и по мере того как мы стареем мы сталкиваемся со всё большей и большей деградацией и повреждением клеток.
И тут первое, и скорее всего единственное, средство для борьбы «со старостью» — аутофагия.
Она как Чип и Дейл спешит на помощь, освобождая тело от повреждённых клеток, от клеток стареющих, от клеток уже не работающих в нужной мере, но не покидающих тело по тем или иным причинам.
Причина, по которой следует удалять стареющие, повреждённые и мутированные клетки – они могут способствовать воспалительным процессам и возникновению различных заболеваний.

Раньше, ещё каких-то 100-150 лет назад так и было в природе, в человеке природно заложен процесс голодания. Но современная, «свеженькая» наша цивилизация убила всё это, родив вместо человека разумного (Homo sapiens, то бишь), человека жрущего, бездумного Потребителя с большой буквы, абсолютно не задумывающегося о последствиях своего опрометчивого отношения к организму. Плохо, конечно, это всё. Но, каждый волен поступать, тем более с собственным организмом, как ему вздумается.

Посмотрим что же такое аутофагия с научной точки зрения.

Слово «аутофагия» было придумано немногим более четырёх десятилетий назад и происходит от греческих слов «auto» (что означает — сам) и «phagy» (что означает — еда). Самоедство, по-русски говоря.

Аутофагия – упорядоченный и регулируемый процесс в организме, который разрушает и перерабатывает компоненты клеток. Исследователи считают, что аутофагия — это механизм выживания, или способ, которым организм ловко реагирует на стресс, чтобы защитить себя.

А вот точная цитата из научных работ:
«Аутофагия - процесс лизосомальной деградации цитоплазматического материала. Описанный почти одновременно с апоптозом, но как вариант альтернативной гибели клетки, процесс аутофагии имеет более сложный биологический смысл».

Апоптоз , к примеру, был известен уже с 1972 года, открытый Джоном Керром.

*Апоптоз — программируемая клеточная гибель, в результате чего клетка распадается на отдельные апоптотические тельца, ограниченные плазматической мембраной. Фрагменты мёртвой клетки быстро «съедаются» макрофагами или соседними клетками, минуя развитие воспалительной реакции.

И это тоже не страшно, ни апоптоз, ни аутофагия это не какой-то жуткий канибальский процесс. Это как, знаете, была у вас любимая машина, но с годами побилась, проржавела, детали повыходили из строя.

Или, например шкафчики кухонные, на одном уже дверца на соплях держится, сколько её не ремонтируй, в другом полки поотваливались, термиты их сожрали, там поцарапалось, тут облезло, здесь расшаталось (да и вообще, старый уже и не модный)….

И прежде чем купить новую машину или шкафчики те же, надо старое выбросить, хоть и любимое было и вроде как пригодилось бы. Но нет. От старого хлама всегда только проблемы, и времени, и средств оно высасывает больше, чем приносит пользы.
Так и с организмом, процесс тот же, старый хлам долой, что бы очистить место новому – это апоптоз .

С другой стороны, если в машине, к примеру, бок только помяли или поцарапали, или деталь сломалась какая-то, а машинка ещё ничего себе, годная. В шкафчике только дверца вдруг отвалилась, то незачем выбрасывать всю вещь, можно только детали заменить – это аутофагия .

Такое явление, как аутофагия было обнаружено совсем недавно, и в исследованиях на животных смогли пронаблюдать, как аутофагия может омолаживать и способствовать долголетию, приносить пользу нервной системе, иммунной системе, сердцу, метаболизму и работе организма в целом.

И как выяснилось в ходе последующих исследований единственный способ вызывать в организме качественную и длительную аутофагию — это практиковать голодание .

Мы знаем, что глюкагон является антагонистом инсулина — если инсулин повышается, то глюкагон понижается. И обратно — когда инсулин понижается, то глюкагон идет вверх. Мы знаем, что процесс питания, то есть когда пища попадает в нас, повышает инсулин — глюкагон , соответственно, не работает. А когда мы не едим (в частности, голодаем), уровень инсулина снижается или совсем не включается выработка инсулина, работает наш глюкагон .

Именно на голодании высокий уровень глюкагона обеспечивает запуск процессов аутофагии — это и есть сущность клеточного очищения. Организм распознает старые клетки, маркирует их, а затем разрушает.
Вот эти все дефективные, мутировавшие или старые клетки как раз и есть тот самый мусор, который нужно выбрасывать, он и есть причина старения организма.

Но процесс аутофагии на голодании (именно на голодании) заключается не только в поедании старых и больных клеток, этот процесс ещё и стимулирует выработку гормона роста , который в свою очередь запускает производство новых молодых клеток – то есть, голодая, мы полностью обновляем наш организм.

Как я и говорила выше, все очень просто, как и в жизни: прежде чем появятся новые вещи, мы должны избавится от старых. Вы же не будете покупать новую мебель и ставить ее рядом со старой?!

Процесс уничтожения не менее важен, чем процесс создания, здесь важно всё вкупе, голодание поворачивает вспять процессы старения, заменяя старый клеточный мусор новыми структурами.

Страшная мысль, что клетки поедают друг друга пугает «неокрепшие умы». Многие спрашивают вредно это или полезно для организма.

Да, это определенно хорошо! Как упоминалось выше — аутофагия процесс «самопитания», который может показаться довольно страшным, но на самом деле является нормальным способом проведения процессов клеточного обновления вашего тела.
На самом деле, аутофагия настолько полезна, что теперь ее называют «ключом к профилактике таких заболеваний, как рак , нейродегенерация , кардиомиопатия , диабет , заболевания п ечени , аутоиммунные заболевания и инфекции » и «эликсиром молодости».

Почему эликсир молодости ? Да потому что — аутофагия имеет много средств против старения, поскольку она помогает разрушать и повторно использовать поврежденные компоненты, возникающие в вакуолях (пространствах) внутри клеток. Другими словами, процесс аутофагии в основном работает с использованием отходов, образующихся внутри клеток, создавая новые строительные материалы, которые помогают в восстановлении и регенерации.

Ёсинори Осуми

Благодаря последним исследованиям и, собственно товарищу Ёсинори Осуми (не буду тут о нём писать, потому что и так уже весь интернет завален его достижениями), мы теперь знаем, что аутофагия важна для «очистки» организма и защиты от негативных последствий стресса.

Однако ученые до сих пор подчеркивают, что точный способ работы процессов аутофагии только начинает пониматься. Ещё не всё до конца изучено.
До какого там конца, когда только-только начали исследовать серьёзно это дело. Я потому всегда расстраиваюсь, что никто до сих пор серьёзно не изучил процессы длительного голодания. Совсем никто. Всё это так и держится на научных работах Николаева, но у него просто возможностей современных не было, он не мог изучить, что и как в клетках происходит. Надеюсь, что займутся.

Но вернёмся к аутофагии.

В процессе аутофагии старые, больные и «устаревшие» или нерабочие запчасти клеток распадаются на аминокислоты, количество которых в самом начале процесса голодания повышается.

Включаются три этапа переработки «мусора»:
Аминокислоты доставляются в печень для глюконеогенеза, разлагаются до глюкозы через цикл трикарбоновой кислоты (TCA) и становятся дальнейшим строительным материалом для новых белков.

Кроме этого в дело ещё вступают Лизосомы , которые могут разрушать большие поврежденные структуры, такие как митохондрии, а затем помогают транспортировать эти поврежденные части, чтобы они использовались для производства топлива.
Подводя всему этому сложному процессу итог: поврежденный материал сначала должен быть транспортирован в лизосому, затем деконструирован, а затем отправлен обратно для повторного использования.

Исследователи предлагают (и планируют изучать эти сферы более досконально), что некоторые из самых важных преимуществ аутофагии включают в себя такие важные вещи, как:

Обеспечение клеток молекулярными строительными блоками и энергией

Переработка поврежденных белков, органелл и агрегатов

Регуляция функции митохондрий клеток, которые производит энергию, но могут быть повреждены оксидативным усилием (Оксидативное усилие это разница между продукцией свободных радикалов и способностью тела противодействовать или детоксицировать их пагубное воздействие через обезвреживание «противостарителями»)

Очистка поврежденного эндоплазматического ретикулума и пероксисом (части клеток).

Защита нервной системы и поощрение роста клеток мозга и нервных клеток. Аутофагия улучшает когнитивные функции, структуру мозга и нейропластичность.

Поддерживает рост клеток сердца и является защитой от болезней сердца

Повышение иммунитета путем устранения внутриклеточных патогенов

Защита от неправильно свернутых, токсичных белков, которые способствуют ряду амилоидных заболеваний (патологические изменения в мозге)

Защита стабильности ДНК

Предотвращения повреждения здоровых тканей и органов (некроз)

Потенциально борьба с нейродегенеративными заболеваниями, раком и другими сложными болезнями.

Большущий список, но пока всё это в работе.
………..

Существует несколько различных типов аутофагии:

Микроаутофагия , Макроаутофагия и Шапероновая аутофагия .

Процесс Аутофагии

Люди не единственный вид, который извлекает выгоду из аутофагии. Фактически, аутофагия наблюдается у дрожжей, плесени, растений, червей, мух и млекопитающих. Большая часть исследований на нынешний момент по аутофагии изучает крыс и дрожжи. Генетическими скрининговыми исследованиями были идентифицированы по меньшей мере 32 различных гена, связанных с аутофагией (Atg). Исследования продолжают показывать, что аутофагический процесс является очень важной реакцией на голод и стресс у многих видов.

Однако, первые два типа аутофагии присущи только плесени, дрожжам, растениям, мухам и червям и т.д. и считаются неизбирательными типами, то есть могут уничтожать и то, что совсем не следовало.
Из-за своей «неизбирательности» аутофагия могла бы быть способом самоубийства клетки. В этом случае перевариваются все органеллы клетки, оставляя лишь останки, поглощаемые иммунными клетками - макрофагами.

Но, есть самый «волшебный» третий вид аутофагии.
Третий же вид — Шапероновая аутофагия , считается полностью избирательным.
То есть организм целенаправленно денатурирует повреждённые клетки и отправляет, как уже описала выше, в лизосомы до их полного переваривания. И данный вид аутофагии присущ только млекопитающим.

Спусковым крючком для аутофагического процесса является стресс – голодание, экстремальные физические нагрузки и определённые окислительные и токсические процессы.

Учёные полагают, что аутофагия связана с апоптозом (гибелью клеток, которая происходит как нормальная и контролируемая часть роста или развития организма).

Доказывается, что наша (у млекопитающих) избирательная аутофагия безошибочна в отношении удаления из организма специфических «испорченных» органелл, рибосом и белковых агрегатов. На данный момент нет пока четких доказательств того, что аутофагия или апоптоз контролируют другие процессы ещё. Но некоторые исследования показали, что аутофагия является механизмом апоптоз-независимой гибели клеток.

Цитата из научной работы:
«Аутофагия может быть индуцирована активными формами кислорода, ионизирующей радиацией, некоторыми противоопухолевыми препаратами, прекращением действия факторов роста и особенно снижением содержания аминокислот и АТФ в цитозоле. В 3-х последних случаях аутофагия запускается как компенсаторный механизм, поставляющий питание клетке из эндогенных источников. Парадокс явления аутофагии заключается также в том, что она может выступать не только как вариант реализации танатогенной программы, но и, наоборот как программа выживания клетки. Показано, что если вслед за активацией апоптоза будет запущен процесс аутофагии, то происходит отмена программируемой гибели ».

То есть получается, что аутофагия, по сути, может запускать программу смерти вспять?!

И это одна из причин, по которой активно исследуется связь между апоптозом и аутофагией.
В связи с взаимовлиянием двух этих важных процессов друг на друга, товарищи исследователи полагают, что аутофагия может реально помочь в лечении рака и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера , из-за ее способности модулировать клеточную смерть.

Одни из самых страшных последствий накопления клетками «мусора» — болезнь Альцгеймера и рак.
Конкретно в случае болезни Альцгеймера происходит накопление, разрушающих клетки мозга аномальных белков – бета-амилоидов или тау-белков, что и приводит к слабоумию. Учёные разумно предположили и сейчас исследуют, что процесс аутофагии, способный очищать клетки от старых белков, способен и предотвращать развитие болезни.

Сами учёные говорят: «Аутофагия может выступать в качестве важной терапевтической программы, защищая здоровые клетки и удаляя вредные».

«…В будущем мы сможем использовать процессы аутофагии, как для защиты клеток, которые мы не хотим убивать, так и для уничтожения и удаления больных клеток».

Лизосома «поедает» клетку

Аутофагия активна во всех клетках, но как мы уже выяснили, индуцируется она лишь в ответ на сильный стресс или отсутствие питательных веществ (голодание).

Как это знание может помочь нам, простым смертным, так сказать, гражданам. А помочь нам может это тем, что мы способны (а я считаю, что должны) использовать «хорошие стрессоры», такие как физические нагрузки и временное ограничение питания (голодание), чтобы задействовать в организме аутофагические процессы. Обе из этих стратегий объеденяются такими преимуществами, как: управление весом, ингибирование возрастных заболеваний и, как следствие, долголетие.

Когда дело доходит до практического применения этих знаний, а конкретно образа жизни, привычек и образа питания, то подконтрольная нам «диетическая» стратегия, единственная в своём роде, способная запустить процесс аутофагии – .
Голодание — это самая простая концепция, не требующая от вас никаких сверхзатрат: Вы воздерживаетесь от еды в течение определенного периода времени, останавливается работа поджелудочной железы, а значит выделения инсулина, и после использования «заначек» гликогена включается процесс аутофагии, как реакция на отсутствие питательных веществ.
Бесплатный способ диагностики, лечения заболеваний и продления жизни.

Исследования показывают, что голодания между от 24-48 часов до 7 суток, вероятно, как пишут учёные, имеют самые сильные эффекты.
Тут я как всегда возмущусь, ибо изучений более длительных сроков голоданий нет и поныне, хотя из голодания уже умудрились сделать даже тренд.
Американские учёные раньше вообще были самыми яростными противниками голоданий, запугивая несведущих граждан смертью. Теперь разрешили голодания, не прошло и лет ста, хотя бы 1-3-7-14 дневные, спасибо им и поклон в землю))). Но опять понавыдумывали, что длинные голодания больше одной, максимум двух недель, так же чреваты страшными последствиями, типа синдрома повторного кормления.
Синдром этот описан после Второй Мировой Войны, когда освобождали пленных из концлагерей. Так вот большое количество освобождённых тогда умерло, сразу после освобождения, как только их начали кормить. От кормления умерли! И это правда.
Но ведь тут совсем другая история. Во-первых не по своей воле они голодали. Во-вторых: не голодали они, а очень скудно и плохо питались, нарушив многие процессы пищеварения и т.д.
И кормили их неизвестно чем…

Не могут жить спокойно, дай им чем-нибудь людей попугать.
Вроде и пользу обнаружили, и Нобеля даже дали, и в тренд уже превратили, но всё ещё попугивают.

Короче говоря, радуемся, что хоть такие исследования есть! И это уже огромное достижение и огромный шаг к будущим изучениям и пониманию.

Но вернёмся к вопросу, когда же начинает работать аутофагия.
Что странно, несмотря на изучения, никто не может дать точных цифр, одни говорят через 12 часов, другие – 24, третьи 48 дают. Непоняточка.
Но по личному опыту могу сказать, что не через 12, ни 24, ни 48 не работает оно.

Начинается процесс, тот самый, что раньше назывался «переход на эндогенное питание », а теперь аутофагия , суток через трое, то есть тогда, когда полностью исчерпаны запасы гликогена и организму приходится изыскивать, чем же ему теперь питаться.
У некоторых, таких запасов бывает как-то многовато и лишь на четвёртые или пятые сутки это случается.
ПГ (периодическое голодание), так сильно сейчас пропагандируемое, это очень и очень хорошо, но аутофагии оно не касается. Хотя, могу и ошибаться я. Однако учёных не понять мне в этом вопросе: что сложного, если уж ты исследуешь процесс, сказать конкретно – когда, блин, начинается он и когда заканчивается. Чтобы человеку понятно было, на сколько заходить в голод и сколько дней-недель ему стоит голодать, а сколько нет. Чего уж проще….
Чего они боятся (или может, запрещает кто?), что все как начнут голодать и не остановятся? Рухнет вся пищевая и фармакологическая промышленность?

Ну да ладно.

Учёные говорят, что кетогенная диета (диета с высоким содержанием жиров и практически нулевым содержанием углеводов) работает аналогично голоданию.
Кето включает получение 75-80 % ваших ежедневных калорий из жира, и не более чем 5-10 процентов калорий из углеводов.
Это, по их словам, принуждает тело пройти через серьёзные изменения, по мере того как метаболические процессы изменяются так, что тело начнет использовать жиры для топлива вместо глюкозы из углеводов.

В ответ на такое строгое ограничение углеводов, организм начинает производить кетоны, которые имеют, помимо прочего, много защитных свойств. Исследования показывают, что кетоз также, как и голод, может (?) вызывать аутофагию, которая имеет нейропротекторные функции.
Например, в исследованиях на животных, у крыс, попадающих на кетогенную диету для перехода на аутофагию, было замечено уменьшение повреждения головного мозга во время и после судорог.
(Странные изыскания… Но, мы, Николай Второй, не учёные и сильно строго судить их не можем)…
Одноко здесь, опять же, разумно предположить, если на кето диете включается аутофагия, как и на голодании, следовательно, её нельзя использовать постоянно, а только в лечебных целях и очень недолго. Но фанатов не переубедить. Некоторые даже рассказывают, что уже 15 лет на кето, хотя оно появилось пять лет назад….

Еще один «хороший стресс», который может вызывать аутофагию, говорят учёные — это тяжёлые физические нагрузки. В частности — тяжёлая атлетика по многу часов и марафонский бег.
Одно из недавних исследование показывало, что «тренировка запускает аутофагию в отдельных органах, включенных в метаболическую регулировку, таких как мышцы, печень, панкреас и жировая ткань».

Вместе с тем, что физические упражнения имеют много преимуществ, это на самом деле форма стресса, потому что он разрушает ткани, заставляя их восстанавливаться и становиться сильнее. Пока не совсем ясно, сколько упражнений необходимо для включения или продления моментов аутофагии, но исследования показывают, что тяжёлые интенсивные упражнения, вероятно, наиболее полезны.

В костных тканях и тканях сердечной мышцы, после 30 минут тренировки могут (?) включиться процессы аутофагии .

Как и марафонский бег, который изымает из организма в усиленном режиме, практически мгновенно, весь запас гликогена и уже буквально через 3-4 часа марафонского бега у вас запускается процесс аутофагии. Интересно. Но кто же может бегать целыми днями, кроме профессиональных спортсменов…

То есть получается, что занятия тяжёлой атлетикой во время голодания должны показать более мощные аутофагические эффекты, нежели голодание и упражнения по отдельности.

Можно ли тренироваться во время голодания?
Раньше, кстати, сильно не рекомендовали тяжёлую атлетику на голодании, обосновывая тем, что «жрёт» мышцы. Теперь же выяснилось, что ни мышцы, ни здоровые ткани вообще не страдают и не подвергаются никаким негативным последствиям.
Теперь можно с уверенностью сказать — МОЖНО. Голодающий тренирующийся человек даже может почувствовать себя более энергичным, чем в обычном «не голодном» состоянии.

Сейчас учёные говорят, что даже больные раком могут, и даже обязаны, голодать и давать себе физическую нагрузку, чтобы, если не остановить рак, то хотя бы уменьшить симптомы и облегчить течение болезни. Но советуют прежде обсуждать это с врачом. Хм.

И ещё одно из важнейших качеств аутофагии, считают исследователи – это её антивозрастные свойствами, омолажение организма и продление срок жизни.

Процесс включения аутофагии понятен. А каков процесс остановки?

А выключение ещё проще, чем включение. Кнопочкой «вкл-выкл» является ЕДА !
Как только глюкоза или белки попадают в организм тут же вырабатывается инсулин, и в совокупности или по отдельности они отключают процессы самоочищения клетки. И для этого много их не требуется. Например, даже очень небольшое количество отдельно взятой аминокислоты лейцин остановливает аутофагию.
Проще, как говорится, некуда. Не ешь — «вкл» аутофагия, поел — нажал на «выкл».

Таким образом, аутофагия является крайне уникальным свойством голодания – потому как этого не происходит при простом ограничении калорий или питании на какой-то сумасшедшей диете.

Когда говорю знания-сила, подчёркиваю именно то, что понимание процесса позволяет им успешно пользоваться.
Понимание процесса голодания и аутофагии возвращает нас к естественному природному циклу – питанию-голоданию-питанию-голоданию, но не к переменным или постоянным попыткам следовать разным ограничивающим диетам. Голодание и аутофагия обеспечивают нам мощное клеточное очищение в фазе голодания и клеточный рост в фазе питания, то есть то, что и должно быть – гармония и баланс. А жизнь это что, это и есть баланс и гармония…

Но есть и ещё один подарочек от учёных.

После процесса аутофагии, и после окончания голодания (а если конкретно, то через неделю после выхода из голодания) организм в срочном порядке вырабатывает свои собственные стволовые клетки, которые идут на замещение «удалённых дефектов» и, в целом, на восстановление и омоложение организма. Однажды обломавшись с введением внешних, донорских, стволовых клеток для омоложения организма, учёные приуныли. Слишком много там оказалось негативных побочных эффектов.
Но вот изучение вопроса аутофагии на голодании и обнаружение выработки собственных стволовых клеток породило новый интерес и новые исследования. Что не может не радовать.
Ждём уточнений.

На этой радостной ноте, пожалуй, и закончу на сегодня.

Будьте молоды и здоровы!

Юл Иванчей (Yul Ivanchey)

P.S. Хотела выложить видео о том, как происходит процесс аутофагии, но, увы, по какой-то причине нет в интернете таких видео. Нигде. Странно, подумалось мне, ведь уже и премию Нобелевскую выдали, должны бы быть хоть какие-то видео материалы, но…….
Развлекайтесь пока видосиком о том, как работает наша иммунная система, не менее любопытно. Думаю, что и процесс аутофагии выглядит приблизительно так же.

Клетка переживает стресс за счет частичного самоуничтожения
Надежда Маркина, Infox.ru

Биологи раскрыли механизмы, которые ведут к выбору между жизнью и смертью на уровне одной клетки. Теперь можно попробовать управлять судьбой клеток в организме, чтобы справиться с множеством болезней.

Когда клетке плохо, она ведет себя, на первый взгляд, парадоксально – пожирает сама себя изнутри. Но это лишь механизм выживания в стрессовой ситуации. При нехватке жизненных ресурсов или при повреждении биологических молекул у клетки два пути: она может покончить жизнь самоубийством или избавиться от поврежденных частей и выжить. Первый путь называется апоптозом – это программа на смерть, второй носит название аутофагия – и это программа на выживание. При аутофагии в клетке происходит деградация белков или целых органелл. То, что подлежит уничтожению, доставляется к внутриклеточным утилизаторам – лизосомам. Они окружают белки и фрагменты органелл мембраной и переваривают.

Ученым известно, что к аутофагии приводят различные химические или физические (например, ультрафиолет) вредные факторы или клеточное голодание. В последнем случае клетка переходит на режим экономии, перераспределяет питательные вещества к более важным частям и избавляется от менее важных. Но как именно работает механизм этого процесса, исследователи пока не понимают. Поэтому поисками ответа занялась команда из Института изучения рака Университета Питтсбурга (University of Pittsburgh Cancer Institute). Они нашли ключевой для аутофагии белок и распознали связанную с этим цепочку внутриклеточных взаимодействий.

Как белок спасает клетку

Оказалось, роль спускового крючка для запускания аутофагии играет HMGB1 - ядерный белок, который в обычном состоянии работает на упаковке ДНК-хроматина. Он же при воспалительных и иных патологических процессах задействован в сигнальных путях апоптоза. Но самое непосредственное участие HMGB1 принимает в аутофагии. Правда, для этого ему нужно поменять дислокацию – переместиться из ядра в цитоплазму.

Ученые наблюдали за белком в культурах нескольких линий мышиных и человеческих клеток. Они обнаружили, что клеточное голодание, гипоксия, облучение ультрафиолетом приводят к выходу HMGB1 из ядра в цитоплазму. Вслед за этим начинается аутофагия, о чем можно судить по активизации ферментов лизосом. Для окончательного доказательства роли белка микробиологи получили культуру мышиных фибробластов с выключенным (нокаутированным) геном HMGB1. После обработки пероксидом водорода или после голодания такие клетки к аутофагии неспособны.

Бегство от стресса

Разные по природе неблагоприятные факторы приводят к одинаковым последствиям – окислительному стрессу. Усиленное образование свободных радикалов, повреждающих биологические молекулы - это сигнал на аутофагию. Биологи убедились в этом, обработав клетки веществами, усиливающими окислительные процессы – белок HMGB1 переместился в цитоплазму, после чего клетка стала активнее переваривать свои поврежденные фрагменты.

Исследователям удалось разобраться в цепочке процессов, вызванных окислительным стрессом. Белок HMGB1 перемещается в цитоплазму в ответ на окисление аминокислоты цистеина в 106 положении (С106). В цитоплазме белок взаимодействует с комплексом двух других: Bcl-2–Beclin1. HMGB1 связывается с белком Bcl-2 и отрывает его от партнера, а происходит это благодаря внутримолекулярному дисульфидному мостику между цистеином в 23 и 45 положениях (С23 и С45). После этого Bcl-2 блокирует апоптоз, а Beclin1 запускает аутофагию.

Судьбой клеток можно будет управлять

Так ученые открыли у белка HMGB1 новую функцию, определив его как главный регулятор выживания клетки. Разобравшись с процессом, можно научиться манипулировать им в своих целях. Если механизм аутофагии работает плохо, это может привести к нейродегенеративным или инфекционным заболеваниям, так что для предотвращения данных болезней его следует усилить. У раковых клеток, напротив, белок HMGB1 гиперактивен, аутофагия работает слишком хорошо, что служит причиной их повышенной живучести. В этом случае ее следует ослабить и подтолкнуть клетки к самоубийству – апоптозу.

Статья о том, как и почему клетка ест сама себя, опубликована в журнале Journal of Cell Biology (Daolin Tang et al., Endogenous HMGB1 regulates autophagy).

Читать также:

Белок преждевременного старения

DDB2 (DNA damage-binding protein 2, «белок, сшивающий повреждения ДНК»), не только участвует в репарации ДНК, но, как оказалось, способствует накоплению активных форм кислорода в клетках, что приводит к их преждевременному старению.

Старение: теломеры + митохондрии + стволовые клетки + …

Деградация теломер и активация экспрессии р53 способствуют нарушению функций стволовых клеток и митохондрий и старению на всех уровнях, от биомолекул до всего организма. Расшифровка взаимосвязей этих и других механизмов старения позволит разработать методы его профилактики и омоложения органов и тканей пожилых людей.

Борьба со старостью и продление молодости на телеканале «Культура»

14–15 апреля на телеканале «Культура» в рамках медиапроекта «ACADEMIA» лекции о своей нелегкой борьбой против старости и за продление молодости прочитает академик Владимир Скулачев.

Свободнорадикальная медицина и антиоксидантная терапия

Приглашаем принять участие в симпозиуме «Свободнорадикальная медицина и антиоксидантная терапия» (Волгоград, 12-14 мая 2010).

Не хотите стареть? Настройте биологические часы!

Возможно, кроме участия в «настройке» биологических часов, ген per управляет механизмом, обеспечивающим восстановление окислительных повреждений. Нарушение его функционирования приводит к ускоренному старению, что может проявляться развитием целого спектра патологических состояний, в том числе нейродегенеративных заболеваний, сердечно-сосудистых болезней и рака.

В 2016 г. Нобелевская премия по физиологии или медицине присуждена японскому ученому Есинори Осуми (Yoshinori Ohsumi) за его открытие механизмов аутофагии. Этот процесс лежит в основе нормальной жизнедеятельности клетки. Функция аутофагии заключается в удалении частей цитоплазмы, содержащих белки, органеллы и другие составляющие. Этот процесс позволяет клетке самообновляться, а также выживать в неблагоприятных условиях. Как и все процессы на клеточном уровне, аутофагия должна пребывать в состоянии равновесия, в случае нарушения которого развиваются самые разнообразные нозологии, включая онкологические и нейродегенеративные заболевания.

Аутофагия - эволюционно консервативный процесс, характерный для всего надцарства эука­риот (организмов, содержащих ядро в клетках). Эукариотические клетки имеют возможность рециклировать части собственных составляющих путем отделения (секвестрования) части цитоплазмы двухмембранной органеллой, которая сливается с лизосомой для дальнейшего переваривания (рис. 1).

©Нобелевский комитет по физиологии или медицине (The Nobel Committee for Physiology or Medicine). Иллюстратор: Маттиас Карлен (Mattias Karlén)

В отличие от других процессов клеточной деградации, аутофагия удаляет долгоживущие белки (long-lived proteins), макромолекулярные комплексы и устаревшие или поврежденные органеллы.

Аутофагия является посредником процессов переваривания и рециклирования второстепенных (не являющихся необходимыми для выживания) частей клетки во время голодания, а также присутствует в огромном количестве физиологических процессов, в рамках которых клеточные компоненты должны быть изъяты из клетки, дабы предоставить место новым частям.

Кроме этого, аутофагия является ключевым процессом по удалению чужеродных микроорганизмов и токсических белковых агрегатов, и таким образом принимает непосредственное участие в развитии иммунного ответа и инфекционного процесса, старения и патогенеза многих заболеваний.

Несмотря на то что сам процесс аутофагии был открыт в начале 1960-х годов, механизмы и физиологическое значение оставались серым пятном клеточной биологии на протяжении нескольких десятилетий.

Что такое аутофагия

Термин «аутофагия» происходит от древнегреческого αὐτός - ауто (сам) и φαγεῖν (есть). Это процесс, при котором внутренние компоненты клетки доставляются в лизосомы или вакуоли для последующей деградации (переваривания).

В настоящее время различают три вида ауто­фагии.

1. Макроаутофагия. При данном процессе участок цитоплазмы, нередко содержащий органеллы, окружается мембраной, которая похожа на цистерну эндоплазматического ретикулума. Таким образом содержимое отделяется от цитоплазмы двухмембранной оболочкой. Такие двухмембранные пузырьки, внутри которых находятся органеллы и цитоплазма, называются аутофагосомами. Они соединяются с лизосомами с образованием аутофаголизосом. В них и происходит переваривание захваченного содержимого клетки. Такой процесс является как неспецифическим, так и избирательным, поскольку клетка может прибегать к этому процессу в случае необходимости избавиться от устаревших органелл (рибосом, митохондрий и прочих). Именно за открытие этого процесса присуждена Нобелевская премия в 2016 г. Далее в статье под термином «ауто­фагия» будет подразумеваться макроаутофагия.

2. Микроаутофагия. При этом процессе макромолекулы и частицы клеточных мембран захватываются лизосомой. Таким способом происходит переваривание белков при нехватке в клетке энергии или субстрата для синтеза новых белков. Этот процесс в целом характерен для голодания.

3. Шапероновая аутофагия. При этом процессе осуществляется целенаправленный транспорт белков (частично денатурированных) из цитоплазмы в полость лизосомы, где они подвергаются деградации. Этот тип аутофагии, насколько известно, характерен только для млекопитающих. Как правило, шапероновая аутофагия индуцируется стресс-факторами, в частности, активируется при голодании, физических нагрузках и пр. Процесс осуществляется при участии белков-шаперонов (семейства hsc-70), LAMP-2 (мембранный рецептор комплекса шаперона и транспортируемого белка) и некоторых вспомогательных белков.

Аутофагия и клеточная смерть

На сегодня ряд ученых относят аутофагию к процессам клеточной гибели. Современная классификация выделяет несколько таких процессов: апоптоз, аутофагия, некроз, аноикис (смерть клетки, вызванная ее отделением от окружающего внеклеточного матрикса), некроптоз (программируемый некроз).

С тем, что аутофагия является одним из видов клеточной смерти, согласны далеко не все. Есть множество научных исследований, подтверждающих, что аутофагия является защитным механизмом клетки, поскольку позволяет спасти ее от гибели при неблагоприятных условиях. В случае интенсификации аутофагии клетка все же погибает. Ученые выделили несколько критериев, которые позволяют говорить о том, что аутофагия является видом клеточной смерти. Так, должны отсутствовать признаки апоптоза, не должны быть активированы каспазы, конденсироваться хроматин. В клетке должно увеличиваться число аутофагосом и аутолизосом. Кроме того, ингибирование белков аутофагии должно предотвращать смерть клетки.

Процессы, связанные с клеточной гибелью, происходят постоянно и поддерживаются в строгом равновесии, сдвиг которого в одну или другую сторону неминуемо приводит к развитию нарушений и, в конечном счете, - к смерти организма. Какую роль все-таки играет в этом процессе аутофагия - ученым еще предстоит узнать.

Загадка аутофагии или предыстория открытия

Открытию Е. Осуми, за которое он получил наиболее престижную научную награду, предшествовали ранние исследования.

В 1950-е годы Кристиан Рене де Дюв (Christian Renе de Duve) изучал действие инсулина в клетках печени крыс. В рамках своей исследовательской работы он изучал локализацию фермента глюкозо-6-фосфатазы. Этот фермент играет важнейшую роль в гликогенолизе - процессе расщепления гликогена до глюкозы. В печени фермент глюкозо-6-фосфатаза расщепляет промежуточный метаболит на фосфат и глюкозу, которая затем поступает в кровь. При исследовании глюкозо-6-фосфатазы был использован метод фракционирования, разработанный Альбером Клодом (Albert Claude). Однако выявить ферментную активность в свежевыделенных печеночных фракциях не удавалось. В то же время ферментная активность сохранялась и усиливалась после того, как фракции хранились 5 сут в холодильнике.

Таким образом, Кристиан де Дюв и его студенты выявили различия в активности кислой фосфатазы в зависимости от способа выделения. Первоначально команда решила, что причина в какой-либо технической ошибке. Однако в последующих экспериментах результаты получались точно такими же.

Довольно скоро стало понятно, что ферменты каким-то образом отделены от всего содержимого клетки мембранной органеллой. На протяжении 3 лет были выявлены еще несколько кислых ферментов, связанных с этой микросомальной фракцией. Далее последовали опыты, показавшие, что фракция является самостоятельной органеллой.

В 1955 г. на основании полученных данных Кристиан де Дюв предложил название «лизосома» для органеллы, окружающей мембраной клеточные частицы, внутри которой поддерживается низкий рН (кислотный) и в которой функцио­нируют кислые ферменты.

В том же 1955 г. Алекс Новиков (Alex B. Novikoff, американский ученый украинского происхождения) посетил лабораторию Кристиана де Дюва. Там он сделал электронные фотографии открытых органелл. Далее А. Новиков провел эксперименты и подтвердил, что в лизосомах содержится кислая фосфатаза.

За эти и другие открытия Кристиану де Дюву, Альберу Клоду и Джорджу Паладу (George E. Palade) была присуждена Нобелевская премия в 1974 г.

Интересный факт, что А. Новиков также внес большой вклад в открытие лизосом и понимание их функционирования. Однако ученый подвергался социальному и политическому преследованию. Так, в 1953 г. он был уволен из медицинского колледжа Университета штата Вермонт за отказ в сотрудничестве по раскрытию его друзей-коммунистов. Он также дважды получил отказ по поводу службы в американской армии. Спустя 20 лет после начала расследования его связей с коммунистами дело против ученого было закрыто по причине отсутствия существенных доказательств. Спустя 30 лет после начала преследований Университет принес ему официальные извинения и предоставил почетную степень доктора. В официальном заявлении Университета Миннесоты значится, что А. Новиков является одним из наиболее недооцененных ученых в контексте получения Нобелевской премии.

Вскоре после открытия лизосом ученые стали все больше узнавать об этих органеллах. Так, было показано, что определенные «порции» цитоплазмы отделяются (секвестрируются) мембранными структурами во время нормального развития почек у мышей. Выявлено, что аналогичные структуры, содержащие небольшой объем цитоплазмы и митохондрий, находятся в клетках проксимальных канальцев при гидронефрозе.

Ученые установили, что вакуоли группируются вместе с гранулами, содержащими кислые фосфатазы. Также стало известно, что количество таких структур увеличивается по мере интенсификации дегенеративных процессов.

Мембранные структуры, содержащие дегенеративную цитоплазму, находились и в нормальной печени (исследовалось на крысах), но их количество существенно возрастало при воздействии на животное глюкагоном (перфузией) или токсическими агентами.

Понимая, что эти структуры обладают свойством переваривать части внутриклеточного содержимого, Кристиан де Дюв ввел термин «аутофагия» в 1963 г. и широко описал эту концепцию в публикации, сделанной несколькими годами позже.

На протяжении следующих десятилетий достижения в этой области были весьма ограниченными. Установлено, что питательная среда и гормоны оказывают влияние на аутофагию, в частности, стимулирование инсулином супрессирует аутофагию в тканях млекопитающих.

Одно из исследований продемонстрировало, что на ранних этапах процесса происходит формирование двухмембранной структуры - фагофоры, которая образуется вокруг участка цитоплазмы и замыкается в пузырек, не содержащий гидролитических ферментов, - аутофагосому (см. рис. 1).

Открытие Осуми - поворотный этап в понимании аутофагии

Несмотря на понимание того, что аутофагия - чрезвычайно важный клеточный процесс, механизмы его функционирования и регуляции не были известны. Исследования этого процесса были довольно непростыми, поскольку период жизни фаговор и аутофагосом очень короткий. Аутофагосома существует только 10–20 мин перед слиянием с лизосомой, поэтому морфологические и биохимические исследования проводить крайне сложно. Работой в этом направлении занимались неохотно. Всего лишь несколько исследовательских лабораторий по всему миру изучали этот процесс, в основном используя сравнительные и описательные подходы и фокусируясь на поздних стадиях аутофагии, то есть непосредственно перед слиянием с лизосомой.

В начале 1990-х годов, почти через 30 лет после введения Кристианом де Дювом термина «аутофагия», еще не были выделены молекулярные маркеры и не были описаны компоненты (этапы) механизма аутофагии. Множество фундаментальных вопросов оставались открытыми: инициация процесса, формирование аутофагосом, роль аутофагии в клеточном и организменном выживании, влияние на патогенез заболеваний.

В это время Е. Осуми, тогда ассистент профессора в Токийском университете, принял решение изучать аутофагию, используя дрожжи Saccharomyces cerevisae в качестве модельной системы.

Первое, что решил узнать ученый, - существует ли аутофагия в этих одноклеточных организмах. Вакуоли дрожжей являются эквивалентом лизосом млекопитающих. Е. Осуми предположил, что если аутофагия существует у дрожжей, ингибирование вакуольных ферментов приведет к накоплению поглощенных цитоплазматических компонентов в вакуоли. Для того чтобы проверить выдвинутую гипотезу, он создал штамм дрожжей, у которых отсутствовали вакуольные протеазы: протеаза А, протеаза В и карбоксипептидаза.

Он выявил, что аутофагические тела накап­ливаются в вакуоле при росте дрожжей в обед­ненной питательной среде. Такие вакуоли становились очень большими, и их можно было исследовать под световым микроскопом.

Е. Осуми идентифицировал уникальный фенотип, который стал использовать для открытия генов, регулирующих индукцию аутофагии. Ученый индуцировал случайные мутации. И одна из них оказалась первой удачей: он смог найти первый ген, при мутации которого не отмечено накопления аутофагических телец, то есть не происходят начальные этапы процесса аутофагии. Этот ген он назвал - ген аутофагии 1 (autophagy gene 1 - APG-1 ). Продолжая работу в том направлении, ученому удалось выявить 75 мутаций.

В 1993 г. он опубликовал статью, в которой сообщил об открытии 15 генов, играющих ключевую роль в активации аутофагии в эукариотических клетках. Они получили название APG-1–15 . После открытия этих генов у других организмов всей группе было присвоено название ATG -гены. Эта номенклатура используется вплоть до настоя­щего времени.

На протяжении последующих лет Е. Осуми клонировал некоторые ATG -гены и охарактеризовал их функции. Клонирование гена ATG-1 позволило узнать, что он кодирует серин/треониновую киназу. Таким образом, было доказано, что в процессе аутофагии происходит фосфорилирование белков (присоединение фосфатного остатка, что является одним из самых распространенных механизмов посттрансляционной модификации белка, приводящей к изменению его активности).

Дополнительные исследования показали, что ATG-1 формирует комплекс с белком, кодируемым геном ATG-13 , и что это взаимодействие регулируется TOR-киназой (рис. 2).

TOR-киназа регулирует клеточный рост и выживание. Она активна в клетках, растущих в среде, богатой питательными веществами. Она фосфорилирует ATG-13 и препятствует формированию комплекса ATG-13:ATG-1 . Так, при голодании TOR-киназа инактивируется и дефосфорилированный ATG-13 соединяется с ATG-1 .

ATG-13:ATG-1 соединяется с ATG-17, ATG-29 и ATG-31 . Образование этого пентамерного комплекса является первым этапом в каскаде реакций, необходимых для формирования ауто­фагосомы.

Формирование аутофагосомы также требует наличия интегрального белка (пронизывающего мембрану) - ATG-9, фермента фосфатидилинозитола-3-киназы (PI3K) и ряда других протеинов (Vps-34, Vps-15, ATG-6 и ATG-14).

Для формирования мембраны требуются дополнительные белки и молекула фосфатидил­инозитол-3 фосфата. Расширение мембраны с образованием зрелой аутофагосомы происходит при активности двух каскадов убиквитинсопряженных реакций.

В вопросах клеточного функционирования большое значение имеет локализация белков. Е. Осуми сделал интереснейшее открытие: в нормально растущих клетках дрожжей белок ATG-8 распределяется равномерно по всей цитоплазме. А в случае голодания этот же белок формирует крупные агрегаты, которые скапливаются в аутофагосомах и аутофаготических тельцах.

Ученому принадлежит еще одно удивительное открытие. Оказалось, что мембранная локализация гена ATG-8 зависит от двух увиквитинсопряженных реакций, которые работают последовательно. Они приводят к ковалентному (наиболее крепкому) присоединению ATG-8 к липидной мембране, а именно - к молекуле фосфатидилэтаноламина. Обе системы активируются одним и тем же ферментом - ATG-7.

Во время первого этапа ATG-12 активируется путем формирования тиоэфирной связи с остатком серосодержащей аминокислоты - цистеином, которая входит в состав ATG-7. Затем он переносится на сопряженный фермент ATG-10, катализирующий образование ковалентной связи с белком ATG-5.

Комплекс ATG-12:ATG-5 вовлекает ATG-16, и вместе белки формируют тримолекулярную структуру. Она также критически важна в аутофагии, поскольку приобретает функцию фермента - лигазы, который задействован во второй убиквитинсопряженной реакции. В этой второй уникальной реакции аргинин, расположенный на С-конце белка ATG-8, убирается белком ATG-4. Теперь уже подготовленный белок ATG-8 активируется ATG-7 для последующего переноса. Наконец две сопряженные системы пересекаются. ATG-12:ATG-5:ATG-16-лигаза способствует присоединению ATG-8 к фосфатидилэтаноламину (к мембране).

Соединенный с липидами ATG-8 является ключевым драйвером удлинения (элонгации) и слияния аутофагосом. Обе сопряженные системы являются высококонсервативными процессами.

У млекопитающих аналог белка ATG-8 называется LC3, и он используется в качестве маркера формирования аутофагосом.

Есинори Осуми

Японский клеточный биолог, специализация - изучение аутофагии. Работает профессором в Институте инновационных исследований Технологического университета Токио. Образование получил в Университете Токио. В 1974–1977 гг. работал в Университете Рокфеллера, затем вернулся в Японию и получил ставку научного сотрудника. В 1996 г. перешел в Национальный институт фундаментальной биологии (National Institute for Basic Biology), где со временем ему было присуждено звание профессора. С 1998 г. является руководителем исследовательской группы.

Аутофагия и патологические процессы

Изучение молекулярных принципов аутофагии позволило понять патогенез многих заболеваний (рис. 3). В то же время в этой теме еще очень многое остается не изученным.

© Нобелевский комитет по физиологии или медицине (The Nobel Committee for Physiology or Medicine). Иллюстратор: Маттиас Карлен (Mattias Karlén)

Как известно, аутофагия первоначально открыта в виде клеточного ответа на стресс, но сейчас известно, что этот процесс активен и на ранних стадиях дифференциации клеток. В отличие от убиквитин-протеосомной системы, которая в основном деградирует белки с коротким сроком жизни, аутофагия позволяет клетке избавиться от долгоживущих белков. Кроме того, это единственный известный процесс, позволяющий уничтожать целые органеллы, такие как митохондрии, пероксисомы, эндоплазматический ретикулум и прочие. Таким образом, аутофагия играет важнейшую роль в поддержании клеточного гомеостаза. Более того, этот процесс задействован во множестве нормальных процессов, в частности - эмбриогенезе, клеточной дифференциации, которые требуют удаления тех или иных частей цитоплазмы.

Аутофагия прямо или косвенно связана с развитием множества заболеваний.

Онкологические заболевания развиваются несколькими путями и связаны с дифференцировкой клеток. Аутофагия в некоторых случаях защищает организм от развития онкопатологии (онкосупрессор), а в некоторых - способствует развитию злокачественных новообразований. Поскольку аутофагия - это в первую очередь механизм выживания клетки, она помогает выживанию раковых клеток. Это связано с тем, что при изменении фенотипа нормальных клеток, когда они становятся злокачественными, существенно ускоряется скорость их деления и клетки испытывают голодание, гипоксию и пр. В этот момент запускается механизм аутофагии, помогающий клеткам переваривать некоторые участки и выживать в неблагоприятной среде.

Также с помощью аутофагии могут уничтожаться апоптические медиаторы. В таких случаях перспективным терапевтическим направлением представляется ингибирование поздних стадий аутофагии.

Интерес представляет белок Beclin-1 - продукт гена BECN-1 (гомолог дрожжевого гена ATG-6 , регулирующего этапы инициа­ции аутофагии). Экспрессия мутированного белка Beclin-1 характерна для ряда онкологических заболеваний, в частности группы рака молочной железы и яичника. В экспериментах на моделях мышей показано, что гиперэкспрессия нормального Beclin-1 приводит к подавлению опухолевого процесса.

Таким образом, влияние на аутофагию может стать эффективным способом борьбы с онкологическими заболеваниями.

Поскольку интенсивность аутофагии снижается с возрастом, существуют гипотезы, что этот процесс играет ключевую роль в развитии болезней, ассоциированных со старением. По некоторым данным, снижение активности аутофагии связано с развитием остеоартроза.

Одна из наиболее популярных теорий развития нейродегенеративных заболеваний (в настоящее время) также отводит аутофагии значимую роль в этом процессе. Как известно, неправильно упакованные белки имеют тенденцию к формированию нерастворимых агрегатов, являющихся токсичными для клеток. Способность клетки противостоять этому процессу целиком и полностью зависит от активности аутофагии. В исследованиях, проведенных на животных моделях, показано, что активация аутофагии путем ингибирования TOR-киназы приводит к снижению токсичности белковых агрегатов. Кроме того, выключение генов ATG-5 и ATG-7 в нейронах головного мозга мышей приводит к развитию нейродегенеративных заболеваний.

Существует ряд аутосомно-рецессивных нарушений, при которых у человека изменяются процессы аутофагии. Среди них - порок развития мозга, задержки в развитии, умственная отсталость, нарушения двигательных функций, нейродегенерация и другие.

Е. Осуми и его коллеги стали первыми учеными, которые смогли идентифицировать гомологи ATG у млекопитающих. Это позволило проводить исследования аутофагии у высших эукариот.

Со временем были представлены убедительные доказательства того, что аутофагия существует и в клетках всех млекопитающих. Это было подтверждено рядом исследований с использованием электронной микроскопии. Стало известно, что аутофагия присутствует на различных стадиях клеточной дифференциации - от наименее дифференцированных клеток до узкоспециализированных. Тогда было высказано предположение, что аутофагия может быть ответом организма на метаболический стресс, и что процесс может играть роль в патогенезе ряда заболеваний. Со временем было выявлено, что аутофагия существует и в одноклеточных организмах - простейших, что указывало на консервативный характер этого механизма.

Новаторские открытия Е. Осуми существенно повысили интерес к процессу аутофагии. Этот сегмент стал одним из наиболее изучаемых в сфере биомедицинских исследований. Так, в начале 2000-х годов ученые делали не более 150 публикаций в год на эту тему, а в 2015 г. их было более 4 тыс.

На основании фундаментальных открытий Е. Осуми были выделены различные типы ауто­фагии. Критерием к их разделению послужил объем вещества, который они деградируют. Наиболее изучен процесс макроаутофагии, при котором деградации подвергаются большие объемы цитоплазмы и клеточные органеллы.

Ученые также выяснили, что существует селективная и неселективная аутофагия. Неселективная аутофагия происходит постоянно, в основном она индуцируется стрессом, в частности - голодом. Селективная аутофагия специ­фических классов субстрата - протеиновых агрегатов, цитоплазматических органелл, вирусов и бактерий, включает специфические адапторы, распознающие субстрат и присоединяющие его к ATG-8/LC3, расположенному на мембране аутофагосомы.

Таким образом, открытие молекулярных основ механизма аутофагии позволило ученым понять очень важный клеточный процесс, характерный для всех эукариот. В настоящее время в этой сфере все еще остается много неизвестного современной науке.

Галина Галковская,
Евгения Бочерикова
© The Nobel Committee for Physiology
or Medicine; фото и иллюстрации
© The Nobel Committee for Physiology or Medicine

Японский биолог Есинори Осуми в 2016 году получил Нобелевскую премию за объяснение аутофагии – механизма избавления клеток от всех старых клеточных компонентов, которые выполнили свою роль. Есинори Осуми выявил пользу этого процесса и условия, при которых он происходит.

Механизмы аутографии

Осуми в течение многих лет изучал взаимосвязь духовных практик и голодания. В процессе он доказал, что при нехватке питательных веществ клетки начинают самоуничтожение устаревших ресурсов. Это и называется аутофагией. Она является единственным способом обновления клеточных структур.

Термин «аутофагия» был введен в биологию еще в 1974 г. до открытия Есинори Осуми.

Его придумал Кристиан де Дюв, который также обнаружил аутофагосомы – «транспорт» для доставки клеточных структур к лизосомам. Суть исследований Есинори Осуми – в следующем:

1. Биолог проводил эксперимент на мутированных грибах, которые не имеют механизма разложения белка.
2. Аутография Есинори Осуми показала, что не видоизменялись только клетки, не получавшие питания. Грибы, находившиеся в условиях пищевой нехватки, стали накапливать в себе аутофагосомы и использовать уже имеющиеся у них ресурсы.
3. Открытие Есинори Осуми заключается в том, что клетки, не получающие питательных веществ, начинают «съедать» ненужные структуры внутри себя. В результате при голодании человек не чувствует голод.
4. Изучив процессы аутофагии подробнее, японский ученый доказал, что после прекращения доступа еды жировой слой постепенно уменьшается.

Что такое окно питания

Осуми продолжил свои исследования, в ходе которых изучал интервальное голодание и его влияние на мышцы. Им он устраивал «окна питания» – время, в течение которого человек ест. Например, если человек завтракает в 7 ч утра, то указанный период открывается к 8 ч. Если ужин попадает на 8–10 ч вечера, то окно растягивается на 12–14 ч.

Проведенные на животных исследования показали, что те особи, которые периодически голодали, чувствовали себя лучше, жили дольше и меньше болели по сравнению теми, кто питался по обычному режиму. Стоит отметить, что обе группы получали качественные продукты. Это значит, что маленькое окно питания более полезно для организма.

Его основные свойства:

• снижает риск рака груди;
• увеличивает защиту от ультрафиолета;
• снижает кровяное давление;
• улучшает качество сна;
• снижает риск заболевания сердца.

Схемы голодания

Обратите внимание, что система Есинора Осуми, или фастинг-диета, имеет несколько вариантов интервального голодания. Основные из них следующие:

Правила интервальных голодовок

Обратите внимание, что пока вы не привыкнете к голоду, допускается пить зеленый либо слабо заваренный черный чай без добавок. Желание что-нибудь съесть будет волнообразным. Как только человек выпивает воды, голод уходит на несколько часов. Другие правила методики интервального голодания:

• Во время голодания отслеживайте собственные ощущения.
• Заручитесь поддержкой близких.
• Пейте много воды как во время воздержания, так и в период пищевого окна.
• Выходите с голодания постепенно – не переедайте на следующий день после окончания методики.
• Не делайте выводы ранее, чем через месяц регулярного соблюдения правил.
• Не давайте себе думать о голоде, занимайтесь делами.

3 октября 2016 года в Стокгольме Нобелевским комитетом был объявлен лауреат премии в номинации по физиологии и медицине. Им оказался Ёсинори Осуми - японский микробиолог, подробно описавший механизм аутофагии клеток живых организмов. Не сказать, что это стало сногсшибательным ноу-хау, ведь данный процесс был открыт ещё в 60-х гг. XX века. Однако талантливому профессору удалось раскрыть его с новой стороны, и одна из самых престижных международных наград оказалась в его руках.

Мало какие научные достижения, за которые ежегодно вручается Нобелевская премия, оказываются достоянием широкой публики. В большинстве своём они интересны лишь узкому кругу знающих и просвещённых. Однако открытие японского учёного с тех пор стало невероятно популярным.

Сегодня о нём говорят не только диетологи, медики и биологи, но и те рядовые граждане, которые ведут здоровый образ жизни, регулярно занимаются чисткой организма, стараются похудеть или являются приверженцами оздоравливающей системы голодания. Оказывается, механизмы клеточной аутофагии в жизни не только людей, но и всех живых существ играют важную роль.

О талантливом учёном

Ёсинори Осуми (родился в 1945 году) - японский учёный, микробиолог, профессор, доктор наук, преподаватель Токийского технологического института, член Европейской Организации Молекулярной Биологии.

Японский учёный, молекулярный биолог Ёсинори Осуми

Начиная с 80-х гг. XX века, занимался изучением исключительно процесса аутофагии. Он был открыт задолго до него, ещё в 60-е гг., но о его роли в организме и важности для человеческой жизни никто даже не подозревал. И только Ёсинори Осуми удалось выяснить в начале 90-х годов, насколько он значим для каждого живого существа на планете.

Задолго до Нобелевской премии японского микробиолога неоднократно награждали за его открытие. Вот некоторые из самых значительных наград:

• 2008 год - премия Асахи, «За точные молекулярные исследования аутофагии и внутриклеточной системы деструкции».
• 2015 - премия Розенстила, «В знак признания за новаторские открытия молекулярных и биологических функций аутофагии».
• 2016 - премия Поля Джанссена, «За открытие молекулярной основы аутофагии как универсального процесса самопереваривания клеток для получения энергии, спасающей жизнь во время голодания».
• 2016 - Нобелевская премия, «За открытие механизмов аутофагии».
• 2017 - премия за прорыв в медицине, «За исследование аутофагии и системы рециркуляции, которую клетки используют для получения питательных веществ из своих собственных несущественных или повреждённых компонентов».

Лишь в одной из формулировок вышеперечисленных премий упоминается . Так почему все считают, что именно за него в 2016 году Ёсинори Осуми дали Нобелевскую премию? Чтобы разобраться в этом вопросе, нужно вникнуть в суть открытия.

Это интересно. В 1974 году Нобелевскую премию получил Кристиан де Дюв - учёный, открывший лизосомы. И он же незадолго до этого ввёл термин «аутофагия».

Аутофагия

Термин восходит к древнегреческому языку и переводится с него как «самопоедание». Он означает процесс ликвидации клетками собственных частиц, которые оказываются вредными, лишними, ненужными. Как уже было сказано, ещё в 60-е годы учёные сделали открытие, что он время от времени запускается, но почему, когда именно, с какой целью и какое это оказывает влияние на работу организма в целом, с тех пор так никто и не выяснил. И лишь спустя 20 лет Ёсинори Осуми взялся за его изучение вплотную.

Материалом для исследования стали дрожжи. Однако всё, что выяснил в ходе своих научных изысканий обладатель Нобелевской премии, относится ко всем живым клеткам, в том числе и человеческого организма. И вот какие открытия он сделал.

В течение жизни под влиянием различных факторов (питания, условий проживания, климата, вредных привычек) в организме накапливается мусор:

• токсины;
• дефектные белки;
• различные вредные вещества;
• омертвевшие частицы;
• инфекции, бактерии, вирусы;
• патологические, повреждённые ткани.

Оказывается, природа наделила клетки способностью самостоятельно избавляться от всего этого. Схематично и упрощённо, не вдаваясь в сложную биологическую терминологию, процесс аутофагии выглядит следующим образом:

Состояние стресса → Клетки распознают в своём составе инородные частицы → Атакуют их → Заключают их в аутофагосомы (похоже на то, как мы складируем мусор в пакеты) → Перемещают их в лизосомы (контейнеры) → Там разрушают и переваривают → Образовавшиеся продукты переработки используют для получения нужной энергии, собственного омоложения и регенерации, внутреннего питания

Результат превосходит все ожидания: мало того, что клетки очищаются от мусора, среди которого оказываются инфекции и вирусы, опасные для здоровья, они ещё и обновляются. Причём никаких внешних ресурсов для этого не требуется.

Как выяснил Ёсинори Осуми, если процессы аутофагии протекают в человеческом организме регулярно и без сбоев, это гарантирует:

• высокую продолжительность жизни;
• замедление процессов старения;
• крепкий иммунитет, отражающий атаки любых, даже самых опасных бактерий и вирусов;
• отличное самочувствие;
• физическую активность и высокие интеллектуальные способности;
• бесперебойную работу всех органов и систем.

А самое главное, что удалось выяснить Нобелевскому лауреату, нарушения в процессе аутофагии влекут за собой такие тяжёлые патологии, как рак, ДЦП, болезни Альцгеймера и Паркинсона, диабет и многие другие, с которыми современная медицина справиться не может. Получается, что, если клетки будут регулярно заниматься «самоедством», риск всех этих заболеваний сводится к нулю.

Собственно, за то, что японский учёный открыл миру истинную причину таких серьёзных патологий (нарушенную аутофагию) и в то же время приоткрыл завесу, как их лечить (наладить этот механизм), он и получил Нобелевскую премию. Остаётся выяснить, а при чём здесь всё-таки голодание?

Аутофагия и голодание

С помощью аутофагии можно продлить жизнь и излечиться от самых тяжёлых заболеваний. Автоматически этого не происходит потому, что запускается она крайне редко. Ёсинори Осуми выяснил, что клетки начинают переваривать свои патогенные части лишь в условиях сильного стресса. И одним из способов его создания является голодание.

Когда клетки получают питание извне (в процессе переваривания съедаемых человеком продуктов), им нет смысла выполнять дополнительную работу - распознавать свои повреждённые элементы и заниматься их утилизацией. Но, как только они в течение длительного времени не получают никакой внешней подпитки, они начинают искать выход из сложившейся ситуации. И единственным спасением становятся те самые лишние частицы, которые можно переработать и потребить, чтобы не погибнуть.

Получается, что, работая над аутофагией, японский учёный неожиданно для своих исследований доказал ещё и пользу голодания. Именно оно запускает этот процесс и, соответственно, гарантирует и долгую жизнь, и избавление чуть ли не от всех заболеваний.

Однако стоит сразу оговориться, что в своих исследованиях Ёсинори Осуми подробно описывает исключительно процесс аутофагии: как он запускается, как протекает, что на него влияет, какое значение он имеет для здоровья и жизни человека и иные нюансы. Он не предлагает авторскую систему голодания, как считают многие, подобно , или другим исследователям. Он лишь упомянул о том, что именно воздержание от еды создаёт условия стресса, при котором клетки начинают самоочищаться.

Поэтому нельзя утверждать, что Нобелевскую премию Ёсинори Осуми дали именно за голодание. Нет, он её получил за описание механизмов аутофагии. Но эти два понятия тесно взаимосвязаны, а простому человеку гораздо ближе первое - отсюда и пошло это разночтение.

Значение открытия Ёсинори Осуми

В связи с Нобелевской премией 2016 года в области физиологии и медицины интерес к процессам аутофагии вырос в несколько раз. Практически все современные исследования и труды о голодании ссылаются на открытие Ёсинори Осуми, обосновывая его невероятную пользу. Но здесь нужно уточнить некоторые моменты.

Часто можно услышать, что Ёсинори Осуми получил Нобелевскую премию за однодневное голодание. С одной стороны, мы выяснили, что это косвенно ошибочное заявление. С другой, рациональное зерно в этой формулировке есть, и именно на него должны обратить внимание все те, кто планирует использовать открытие японского учёного в своих целях.

Как его можно использовать?

Кажется, схема максимально проста: запускаем процесс аутофагии с помощью лечебного голодания - и живём без болезней и старости много-много лет. Самые активные уже начали всё это претворять в жизнь: взяли за основу методики 40-дневного воздержания от пищи (системы Джигурды, Суворина) и постятся. Только вряд ли у кого-то получится пройти весь этот путь до конца и добиться желаемых результатов. В чём подвох?

Длительные голодания, предлагаемые большинством существующих методик (Войтовича, Николаева, Лавровой, Щенникова), не поддерживаются официальной медициной. Их польза не только не доказана научно, но и активно опровергается. Риск серьёзных нарушений в работе органов и даже летального исхода слишком высок, чтобы решаться на такое сомнительное оздоровление. Нобелевскую премию за это точно ещё никому не дали.

А вот краткосрочных от 12 часов до 3 дней (не больше!) достаточно для того, чтобы запустить полный цикл процесса аутофагии и добиться желаемых результатов.

К сожалению, пока нет какой-то чёткой концепции или запатентованной методики лечебного голодания, которая бы основывалась конкретно на открытии Ёсинори Осуми. Каков оптимальный срок воздержания, как часто его практиковать, сколько воды можно пить, что разрешено, а что запрещено - все эти вопросы пока остаются открытыми и решаются каждым в индивидуальном порядке.

Те, кто регулярно практикует голодания, советуют брать именно , так как оно и переносится легче, и не вызывает сильного ухудшения самочувствия, и вполне вписывается в рамки выходного дня.

Кому подойдёт?

Аутофагия имеет важное значение для жизни и здоровья каждого человека. Все мы дышим загрязнённым воздухом, едим консерванты и красители и накапливаем в себе настоящие мусорные свалки. Справиться с ними могут и сами клетки, но им в этом нужно помочь. Поэтому абсолютно всем нужно время от времени устраивать краткосрочные голодания.

Но особенно полезными они окажутся для тех, кто:

• страдает от ожирения и лишнего веса (согласно исследованиям, именно жировые клетки накапливают в себе максимальное количество вредных веществ);
• попадает в группу риска по онкологии (из-за наследственного фактора);
• находится в солидном возрасте (после 50 лет это нужно делать регулярно, для профилактики Альцгеймера и Паркинсона);
• планирует в скором времени зачатие малыша (во избежание риска ДЦП).

Несмотря на то, что Ёсинори Осуми получил Нобелевскую премию вовсе не за , как ошибочно считают многие, описанные им механизмы аутофагии тесно с ним связаны. Его открытие даёт надежду абсолютно всем людям на излечение заболеваний, перед которыми до сих пор бессильна современная медицина. Некоторые всерьёз считают, что при правильной реализации этого достижения вполне реально замедлить процессы старения и существенно увеличить продолжительность жизни.