Atkarībā no devas un Devas jēdziens, tās šķirnes
Deva- organismā ievadītās vielas daudzums. Parasti zāles izrakstīts terapijā devu, izraisot dziedinošs efekts . Terapeitiskā vērtība devas var atšķirties atkarībā no vecuma un lietošanas veida ārstnieciska viela vēlamo terapeitisko efektu. Ir paredzētas devas vienai tikšanās reizei - vienreizējai, dienas laikā - katru dienu, ārstēšanas kursam - kursam. Zāles var ievadīt ar ātrumu 1 kg ķermeņa svara vai 1 kvadrātmilimetru ķermeņa virsmas. Toksiskā deva - vielas daudzums, kas bērnam izraisa saindēšanos. Nāvējošs devu izraisa nāvi. Terapeitiskais indekss- narkotiku drošas darbības plašuma rādītājs. Tā ir vidējās letālās devas attiecība pret mediānas efektīvo devu (riska/ieguvuma attiecība). Jēdzienu ieviesa P. Ērlihs. Zāles ar zemu terapeitisko indeksu (līdz 10) jālieto ļoti piesardzīgi, zāles ar augstu terapeitisko indeksu tiek uzskatītas par samērā drošām.
Deva - vielas daudzums, kas noteikts gramos.
· Terapeitiskā: minimāla, vidēja, augstāka.
Toksisks - izraisīt saindēšanos;
· Letāls – izraisīt nāvi;
Vienreizējs
Histamīns - sintezēts 1907. gadā, narkotikas parādījās tikai 1937. gadā, un 1960. gados tika identificēti receptoru apakštipi.
AA histidīns dekarboksilāze un histamīns
Uzkrāšanās - tuklo šūnu granulas, bazofīli.
Tas ir dabisks ligands histamīna H receptoriem (H 1; H 2; H 3; H 4)
Lokalizācija histamīna receptori:
H 1 - bronhi, zarnas (kontrakcijas), asinsvadi (paplašināšanās), centrālā nervu sistēma
H 2 - kuņģa parietālās šūnas (palielināta HCl izdalīšanās), CNS
H 3 - CNS, kuņģa-zarnu trakts, CCC, VDP
H 4 - zarnas, liesa, aizkrūts dziedzeris, imūnaktīvās šūnas
Histamīna loma: neirotransmiters; ierosmes procesu regulators, vestibulārais medikaments; sirds un asinsvadu sistēmas funkcijas, termoregulācija; svarīgākais starpnieks alerģiskas reakcijas(caur H 1 receptoriem).
Histamīna ietekme uz H1 receptoru stimulāciju
Vazodilatācija un asinsspiediena pazemināšanās, tahikardija
Paaugstināta kapilāru caurlaidība - pietūkums, hiperēmija, sāpes, nieze
Paaugstināts gludo muskuļu tonuss iekšējie orgāni(bronhu spazmas), dzemde
Preparāti histaimna
Histamīna hidrohlorīds- in \ to, lokāla ziede, elektroforēze (pret poliartrītu, reimatismu, išiasu, pleksītu).
Histoglobulīns- s / c, v / m (+ imūnglobulīns, nātrija tiosulfāts) - pr / histamīna antivielu ražošana
Betaserc (betahistīns)– iekšķīgi – sintētisks histamīna analogs – reiboņa ārstēšanai
Darbojas caur H1; H3 - receptori iekšējā auss un ĢM vestibulārie kodoli. Uz H1 - tieša agonistiska darbība. à rezultātā uzlabojas iekšējās auss kapilāru caurlaidība un mikrocirkulācija, asins plūsma bazilārajā artērijā un stabilizējas endolimfas spiediens gliemežnīcā un labirintā. à Piešķirt: labirinta un vestibulārie traucējumi; galvassāpes; reibonis; sāpes un troksnis ausīs; slikta dūša, vemšana, progresējošs dzirdes zudums; sindroms un Menjēra slimība; iekšā kompleksā terapija posttraumatiskā encefalopātija, vertebrobazilāra nepietiekamība, ĢM ateroskleroze.
Antihistamīni
Bloķētāji H 1 - receptori
1. Paaudze:
Difenhidramīns (Dimedrol)
Klemastīns (Tavegils)
Hloropiramīns (Suprastīns)
Prometazīns (Diprazīns, Pipolfēns) - fenotiazīna atvasinājumi
Kvifenadīns (fenkarols)
Mebhidrolīns (diazolīns)
2. Paaudze:
Lorotadīns (kloretīns)
Ebastins (Kestins)
Cetirizīns (Zyrtec)
3. Paaudze:
Desloratadīns (Aerius)
Feksofenadīns (Telfast)
H 1 - 1. paaudzes blokatori:
Darbības mehānisms:
Konkurētspējīgs antagonists ar histamīnu H1 receptoriem
Mazāka afinitāte pret receptoriem (nespēj izspiest histamīnu no savienojuma ar receptoru)
bloķē brīvos receptorus
Akūtas ALR atvieglošanai viegla pakāpe smaguma pakāpei vai profilaksei
· Var izmantot arī ārkārtas gadījumos. var ievadīt parenterāli
Īpatnības:
Iekļūst BBB - sedācija, pr / vemšanas iedarbība (Fenkarol - dienas laikā, palielina diamīnoksidāzes aktivitāti; Diazolīns - vājš, 24-48 stundas efektīvs)
Vāja afinitāte pret H1 receptoriem
Citu mediatoru receptoru bloķēšana (M-XR; AR; SR ( blakus efekti un izmantot citām indikācijām)
· Īsa darbība(izņemot diazolīnu)
Nātrija kanālu blokāde (vietējā anestēzijas iedarbība)
Trūkumi, blakusparādības:
· Zems DB – 40%. Augsta pakāpe iet caur aknām.
Ēšana pasliktina uzsūkšanos
Miegainība, vājums
Tahikardija, sausa mute, aizcietējums, urīna aizture
Glaukomas saasināšanās
bronhu sekrēta sabiezēšana
Hipotensija
Mutes gļotādas nejutīgums
atkarība (tahifilakse)
Pastiprinoša darbība (alkohols!)
Lietošanas indikācijas:
Tūlītējs ALR veids: nātrene, nieze, angioneirotiskā tūska ( angioneirotiskā tūska)
ALR konjunktivīts
ALR rinīts
siena drudzis
Dermatīts
Izmantojiet citām indikācijām:
Doksilamīns (Donormil) - hipnotisks efekts
Ciproheptadīns (Peritols) - serotonīna receptoru bloķētājs ar migrēnu
Hidroksizīns (Atarax) - anksiolītisks līdzeklis, trankvilizators trauksmei, bailēm
Kontrindikācijas:
Darbs, kas prasa pastiprinātu uzmanību un koncentrēšanos
Prostatas hiperplāzija
Urīna aizplūšanas šķēršļi
· Glaukoma
ALR vēsture hipertensijas zālēm
Grūtniecība un laktācija
Otrās paaudzes H1 blokatori
o Minimāla sedācija, augsta afinitāte pret H1 receptoriem, alosteriska mijiedarbība, ko neizspiež histamīns
o ilgstoša darbība (24 stundas)
o Nebloķēt M-XR; SR
o Mazāk atkarību
o DB augsts – 90%
Trūkumi:
o Kardiotoksicitāte (K-kanāla blokāde - sirds aritmijas)
o Prombūtne parenterālas formas
3. paaudzes H 2 blokatori
o 2. paaudzes zāļu aktīvie metabolīti.
o Nemetabolizējas, farmakoloģiskā iedarbība nav atkarīga no individuālas iezīmes un ēst.
o Lielāka efekta stabilitāte un reproducējamība.
o Nav kardiotoksicitātes.
Feksofenadīns (Telfax)- H 1 blokators + tuklo šūnu membrānu stabilizators. Novērš histamīna un citu alerģijas mediatoru izdalīšanos, iekšķīgi 2 reizes dienā, kontrindicēts līdz 12 gadiem.
Tuklo šūnu membrānas stabilizatori (pret degranulāciju)
Ø Nomāc Ca 2+ jonu strāvu un samazina to koncentrāciju tuklās šūnās
Ø Novērst alerģijas un iekaisuma mediatoru izdalīšanos (+ pretiekaisuma iedarbība)
Ø Lai novērstu astmas lēkmes
Ø Alerģiskas reakcijas
Tuklo šūnu membrānas stabilizatori:
1. Nātrija kromoglikāts (Intal, Cromolyn) - inhalācijas, acu pilieni, deguna aerosols. TE pēc 1 mēneša, 4-8 reizes dienā, PD - 4 reizes dienā.
2. Nedokromil-nātrijs (Thyled) + pretiekaisuma un bronhodilatatora iedarbība. TE-pēc 1 nedēļas, efektīvāk (6-10 reizes), 4-6r/dienā, PD (uzturošā deva)-2r/dienā.
3. Ketotifēns (Zaditen) - iekšā 2 reizes dienā (+ H 1 -blokators), iespējama kombinācija ar β-mimētiskiem līdzekļiem. TE - 1-2 mēnešu laikā.
Šīs zāles samazina nepieciešamību pēc bronhodilatatoriem un glikokortikoīdiem.
ü Intal + Fenoterol = Ditek
ü Intal + Salbutamol = Intal plus
3. Kontā antisifilīts
Deva- organismā ievadītās vielas daudzums. Parasti zāles tiek parakstītas ārstniecībā devu, izraisot dziedinošs efekts. Terapeitiskā vērtība devas var atšķirties atkarībā no vecuma un lietošanas veida ārstnieciska viela vēlamo terapeitisko efektu. Ir paredzētas devas vienai tikšanās reizei - vienreizējai, dienas laikā - katru dienu, ārstēšanas kursam - kursam. Zāles var ievadīt ar ātrumu 1 kg ķermeņa svara vai 1 kvadrātmilimetru ķermeņa virsmas. Toksiskā deva - vielas daudzums, kas bērnam izraisa saindēšanos. Nāvējošs devu izraisa nāvi. Terapeitiskais indekss- narkotiku drošas darbības plašuma rādītājs. Tā ir vidējās letālās devas attiecība pret mediānas efektīvo devu (riska/ieguvuma attiecība). Ieviests jēdziens P. Erlihs. Zāles ar zemu terapeitisko indeksu (līdz 10) jālieto ļoti piesardzīgi, zāles ar augstu terapeitisko indeksu tiek uzskatītas par samērā drošām.
Deva - vielas daudzums, kas noteikts gramos.
Terapeitiskā: minimāla, vidēja, augstāka.
Toksisks - izraisīt saindēšanos;
Letāls - izraisīt nāvi;
2. Antihistamīni
Histamīns - sintezēts 1907. gadā, narkotikas parādījās tikai 1937. gadā, un 1960. gados tika identificēti receptoru apakštipi.
AA histidīns dekarboksilāze histamīns
Uzkrāšanās - tuklo šūnu granulas, bazofīli.
Tas ir dabisks ligands histamīna H receptoriem (H 1; H 2; H 3; H 4)
Histamīna receptoru lokalizācija:
H 1 - bronhi, zarnas (kontrakcijas), asinsvadi (paplašināšanās), centrālā nervu sistēma
H 2 - kuņģa parietālās šūnas (palielināta HCl izdalīšanās), CNS
H 3 - CNS, kuņģa-zarnu trakts, CCC, URT
H 4 - zarnas, liesa, aizkrūts dziedzeris, imūnaktīvās šūnas
Histamīna loma: neirotransmiters; ierosmes procesu regulators, vestibulārais medikaments; sirds un asinsvadu sistēmas funkcijas, termoregulācija; svarīgākais alerģisko reakciju starpnieks (caur H 1 receptoriem).
Histamīna ietekme uz H1 receptoru stimulāciju
Vazodilatācija un asinsspiediena pazemināšanās, tahikardija
Paaugstināta kapilāru caurlaidība - pietūkums, hiperēmija, sāpes, nieze
Paaugstināts iekšējo orgānu gludo muskuļu tonuss (bronhu spazmas), dzemde
Preparāti histaimna
Histamīna hidrohlorīds- in \ to, lokāla ziede, elektroforēze (pret poliartrītu, reimatismu, išiasu, pleksītu).
Histoglobulīns- s / c, v / m (+ imūnglobulīns, nātrija tiosulfāts) - pr / histamīna antivielu ražošana
Betaserc (betahistīns)– iekšķīgi – sintētisks histamīna analogs – reiboņa ārstēšanai
Darbojas caur H1; H3 - ĢM iekšējās auss un vestibulāro kodolu receptori. Uz H1 - tieša agonistiska darbība. rezultātā uzlabojas iekšējās auss kapilāru caurlaidība un mikrocirkulācija, asins plūsma bazilārajā artērijā un stabilizēšanās gliemežnīcā un endolimfas spiediena labirintā. Piešķirt: labirinta un vestibulārā aparāta traucējumiem; galvassāpes; reibonis; sāpes un troksnis ausīs; slikta dūša, vemšana, progresējošs dzirdes zudums; sindroms un Menjēra slimība; pēctraumatiskās encefalopātijas, vertebrobazilāras nepietiekamības, smadzeņu aterosklerozes kompleksajā terapijā.
Antihistamīni
Bloķētāji H 1 - receptori
Paaudze:
Difenhidramīns (Dimedrol)
Klemastīns (Tavegils)
Hloropiramīns (Suprastīns)
Prometazīns (Diprazīns, Pipolfēns) - fenotiazīna atvasinājumi
Kvifenadīns (fenkarols)
Mebhidrolīns (diazolīns)
Paaudze:
Lorotadīns (kloretīns)
Ebastīns (Kestins)
Cetirizīns (Zyrtec)
Paaudze:
Desloratadīns (Aerius)
Feksofenadīns (Telfast)
H 1 - 1. paaudzes blokatori:
Darbības mehānisms:
Konkurētspējīgs antagonists ar histamīnu H1 receptoriem
Mazāka afinitāte pret receptoriem (nespēj izspiest histamīnu no saistīšanās ar receptoru)
Bloķējiet brīvos receptorus
Vieglas akūtas APR ārstēšanai vai profilaksei
To var izmantot arī ārkārtas gadījumos, jo. var ievadīt parenterāli
Īpatnības:
Iekļūst BBB - sedācija, pr / vemšanas iedarbība (Fenkarol - dienas laikā, palielina diamīnoksidāzes aktivitāti; Diazolīns - vājš, 24-48 stundas efektīvs)
Vāja afinitāte pret H 1 receptoriem
Citu mediatoru receptoru bloķēšana (M-XR; AR; SR (blakusparādības un lietošana citām indikācijām)
Īsas darbības (izņemot diazolīnu)
Nātrija kanālu blokāde (vietējā anestēzijas iedarbība)
Trūkumi, blakusparādības:
Zems DB - 40%. Augsta caurlaidības pakāpe aknās.
Ēšana pasliktina uzsūkšanos
Miegainība, vājums
Tahikardija, sausa mute, aizcietējums, urīna aizture
Glaukomas saasināšanās
Bronhu sekrēta sabiezēšana
Hipotensija
Mutes gļotādas nejutīgums
atkarība (tahifilakse)
Pastiprinoša darbība (alkohols!)
Lietošanas indikācijas:
Tūlītēja tipa ALR: nātrene, nieze, Kvinkes tūska (angioneirotiskā tūska)
ALR konjunktivīts
ALR rinīts
siena drudzis
Dermatīts
Izmantojiet citām indikācijām:
Doksilamīns (Donormil) - hipnotisks efekts
Ciproheptadīns (peritols) - serotonīna receptoru blokators, migrēnas ārstēšanai
Hidroksizīns (Atarax) - anksiolītisks līdzeklis, trankvilizators trauksmei, bailēm
Kontrindikācijas:
Darbs, kas prasa pastiprinātu uzmanību un koncentrēšanos
prostatas hiperplāzija
Urīna aizplūšanas šķēršļi
Glaukoma
ALR hipertensijas zālēm vēsturē
Grūtniecība un laktācija
Otrās paaudzes H1 blokatori
Minimāla sedācija, augsta afinitāte pret H1 receptoriem, alosteriska mijiedarbība, ko neizspiež histamīns
Ilgstoša darbība (24h)
Nebloķēt M-XR; SR
Mazāk atkarību
DB augsts — 90%
Trūkumi:
Kardiotoksicitāte (K-kanāla blokāde — sirds ritma traucējumi)
Parenterālo formu trūkums
3. paaudzes H 2 blokatori
Otrās paaudzes zāļu aktīvie metabolīti.
Tie netiek metabolizēti, farmakoloģiskā iedarbība nav atkarīga no individuālajām īpašībām un ēdiena uzņemšanas.
Lielāka stabilitāte un efekta atkārtojamība.
Nav kardiotoksicitātes.
Feksofenadīns (Telfax)- H 1 blokators + tuklo šūnu membrānu stabilizators. Novērš histamīna un citu alerģijas mediatoru izdalīšanos, iekšķīgi 2 reizes dienā, kontrindicēts līdz 12 gadiem.
Tuklo šūnu membrānas stabilizatori (pret degranulāciju)
Nomāc Ca 2+ jonu plūsmu un samazina to koncentrāciju tuklās šūnās
Novērst alerģijas un iekaisuma mediatoru izdalīšanos (+ pretiekaisuma iedarbība)
Lai novērstu astmas lēkmes
Alerģiskām reakcijām
Tuklo šūnu membrānas stabilizatori:
Nātrija kromoglikāts (Intal, Cromolyn) - inhalācijas, acu pilieni, deguna aerosols. TE pēc 1 mēneša, 4-8 reizes dienā, PD - 4 reizes dienā.
Nedokromil-nātrijs (Thyled) + pretiekaisuma un bronhodilatējoša iedarbība. TE-pēc 1 nedēļas, efektīvāk (6-10 reizes), 4-6r/dienā, PD (uzturošā deva)-2r/dienā.
Ketotifēns (Zaditen) - iekšā 2 reizes dienā (+ H 1 -blokators), ir iespējama kombinācija ar β-mimētiskiem līdzekļiem. TE - 1-2 mēnešu laikā.
Šīs zāles samazina nepieciešamību pēc bronhodilatatoriem un glikokortikoīdiem.
Kombinētās zāles:
Intal + Fenoterol = Ditek
Intal + Salbutamol = Intal plus
3. Kontā antisifilīts
zāļu iedarbība atkarīgs no tā daudzuma, kas iekļuvis organismā, t.i., no devas. Ja parakstītā deva ir zem sliekšņa (apakšsliekšņa), efekta nav. Atkarībā no iedarbības rakstura devas palielināšana var izraisīt tās palielināšanos. Tātad, antipirētisko vai antihipertensīvo zāļu iedarbību var kvantitatīvi noteikt, izmantojot grafiku, kas attiecīgi norāda ķermeņa temperatūras pazemināšanās pakāpi vai.
Atkarības variācijas zāļu ietekme uz devu konkrētas personas, kas lieto zāles, jutīguma dēļ; Lai sasniegtu tādu pašu efektu, dažādiem pacientiem nepieciešamas dažādas devas. Jutības atšķirības ir īpaši izteiktas visu vai neko parādībās.
Kā ilustrāciju mēs piedāvājam eksperiments, kurā testa subjekti reaģē pēc principa "visu vai neko" – Strauba testu. Reaģējot uz morfīna ievadīšanu, pelēm attīstās uzbudinājums, kas izpaužas kā astes un ekstremitāšu neparasts stāvoklis. Šīs parādības atkarība no devas novērojama dzīvnieku grupās (grupā 10 peles), kurām tiek ievadītas pieaugošas morfīna devas.
Plkst zemas devas ievadīšana reaģē tikai visjutīgākie indivīdi, palielinoties devai, palielinās reaģējošo skaits, un ar maksimālā deva efekts attīstās visiem grupas dzīvniekiem. Pastāv saistība starp atbildes reakciju un ievadīto devu. Lietojot 2 mg/kg devu, reaģē 1 no 10 dzīvniekiem; devā 10 mg/kg – 5 no 10 dzīvniekiem. Šī iedarbības biežuma un devas atkarība ir indivīdu atšķirīgās jutības rezultāts, kam, kā likums, raksturīgs log-normāls sadalījums.
Ja kumulatīvā frekvence(kopējais dzīvnieku skaits, kuriem rodas atbildes reakcija uz noteiktu devu) atzīmējiet devas logaritmu (abscisu), parādās S-līkne. Līknes apakšējais punkts atbilst devai, uz kuru reaģē puse dzīvnieku grupā. Devu diapazons, kas aptver atkarību no devas un iedarbības biežuma, atspoguļo individuālās jutības pret zālēm atšķirības. Devas un iedarbības biežuma diagramma pēc formas ir līdzīga devas un iedarbības diagrammai, taču pastāv dažas atšķirības. Atkarību no devas var novērtēt vienam cilvēkam, t.i., tas atspoguļo ietekmes atkarību no zāļu koncentrācijas asinīs.
Novērtējums no devas atkarīga iedarbība grupā ir grūti, jo atsevišķiem pacientiem ir atšķirīga jutība. Lai novērtētu bioloģiskās variācijas, mērījumus veic reprezentatīvās grupās, un rezultātu nosaka vidējo. Tādējādi ieteicamās terapeitiskās devas šķiet adekvātas lielākajai daļai pacientu, bet ne vienmēr konkrētai personai.
Pamatā variācijas jutība ir saistīta ar farmakokinētikas atšķirībām (tāda pati deva - atšķirīga koncentrācija asinīs) vai atšķirīga mērķa orgāna jutība (vienāda koncentrācija asinīs - atšķirīgs efekts).
Pastiprināšanai terapeitiskā drošība speciālisti iekšā klīniskā farmakoloģija mēģinot noskaidrot iemeslus, kas nosaka jutības atšķirības dažādiem pacientiem. Šo farmakoloģijas jomu sauc par farmakoģenētiku. Bieži cēlonis ir fermentu īpašību vai aktivitātes atšķirības. Turklāt tiek novērota jutības etniskā atšķirība. Zinot to, ārstam pirms šo vai citu zāļu izrakstīšanas jācenšas noskaidrot pacienta vielmaiņas stāvokli.
Monogrāfija pamato nostāju, ka nav tikai ārstēšanas metodes, kas balstītas uz efektu ārstnieciska iedarbība, bet arī ārstēšanas principi, izmantojot atsauksmesķermenim šīm sekām.
V.V. Korpačovs, MD, profesors, Endokrīnās sistēmas slimību farmakoterapijas katedras vadītājs, Endokrinoloģijas un vielmaiņas institūts nosaukts A.I. V.P. Ukrainas Komissarenko AMS
Šis materiāls ir viena no nodaļām grāmatā "Homeopātiskās farmakoterapijas pamati" (Kyiv, "The Four Whistle", 2005), kuras autors ir medicīnas zinātņu doktors, profesors Vadims Valerjevičs Korpačovs.
Dažādas principiālas pieejas ārstēšanai var ievērojami paplašināt medicīnas iespējas un dot iespēju gūt panākumus, ja to izmanto zāles pamatojoties uz vispārpieņemtiem ārstēšanas principiem, nebūs pietiekami efektīva. Grāmata paredzēta ārstiem, klīniskajiem farmakologiem, farmaceitiem un speciālistiem, kurus interesē medicīnas un farmakoterapijas filozofiskās problēmas.
Ārstniecisko īpašību izpausmes modeļi atkarībā no devas, kā arī darbības fāzes ir viens no svarīgākajiem jautājumiem farmakoloģijā, farmakoterapijā un, iespējams, arī visā medicīnā. Zināšanas par šiem modeļiem var ievērojami paplašināt daudzu slimību ārstēšanas iespējas, padarot to mērķtiecīgāku un fizioloģiskāku. Zāļu stipruma atkarība no devas vienmēr ir piesaistījusi ārstu uzmanību. Pat Ibn Sina "Kanona" otrajā grāmatā rakstīja: "Ja desmit cilvēki vienā dienā nes nastu viena tāla attālumā, tas nenozīmē, ka pieci cilvēki to var nest jebkurā attālumā un vēl jo vairāk. pusfarsakha attālums. No tā arī neizriet, ka pusi no šīs nastas var atdalīt, lai šie pieci, to atsevišķi saņēmuši, varētu nest... Tāpēc ne katru reizi, kad zāļu masa samazinās un stiprums samazinās, jūs redzat, ka tā ietekme tikpat reižu kļūst mazāka. Tāpat nekādā gadījumā nav nepieciešams, lai pašām zālēm būtu ietekme, kas atbilst tās nelielajam daudzumam, uz to, kas tiek ietekmēts. liels skaits zāles."
Medicīnas attīstības rītausmā tika konstatēts, ka, palielinoties devai, palielinās arī zāļu stiprums. Tagad to zina ne tikai farmakologi, bet arī katrs klīnicists. Bet cik lielā mērā šis pieaugums ir? Un vai vispār ir kāda likumsakarība, t.i., vai devas palielināšana atsevišķos aspektos ir saistīta ar tādu pašu pareizu darbības spēka palielināšanos, vai arī viss ir kaut kā savādāk?
Veicot virkni pētījumu par akvārija zivju eritrocītiem ar noteiktām zālēm, pētnieks Jakufs pagājušajā gadsimtā atvasināja likumu, kas teica, ka indes stipruma palielināšanās nav proporcionāla devas palielināšanai - tas notiek daudz ātrāk. nekā pēdējais. Viņš atklāja, ka, dubultojot devu, darbības stiprums nepalielinās divas reizes, bet gan 11, 14, 15, 30, 50 reizes. Bet, kad laboratorijā N.P. Kravkovs, viņa darbinieks A.M. Lagovskis veica pētījumus par izolētu sirdi ar alkaloīdiem, tas neapstiprinājās. Savā 1911. gadā aizstāvētajā disertācijā medicīnas doktora grāda iegūšanai "Par indes iedarbības atkarību no devas" viņš demonstrēja, ka vairumā gadījumu pārbaudāmās vielas iedarbība ir proporcionāla tās devai.
Un tomēr nākotnē pētnieki apstiprināja Jakufa secinājumus. Tika konstatēts, ka nesamērīgums zemās devās ir izteiktāks nekā lielās devās.
Empīriski konstatēts, ka katrai narkotikai ir minimālā deva, zem kuras tās vairs nedarbojas. Šī minimālā deva ir atšķirīga dažādi līdzekļi. Palielinot devu, vienkārši palielinās iedarbība vai pārmaiņus rodas toksiska iedarbība dažādos orgānos. Terapeitiskos nolūkos parasti tiek izmantota pirmā darbība. Ir trīs veidu devas: mazas, vidējas un lielas. Pēc terapeitiskajām devām seko toksiskas un letālas devas, kas apdraud dzīvību vai pat to pārtrauc. Daudzām vielām toksiskās un nāvējošās devas ir daudz lielākas nekā ārstnieciskajām, savukārt dažām tās ļoti nedaudz atšķiras no pēdējām. Lai novērstu saindēšanos terapeitiskajās vadlīnijās un farmakoloģijas mācību grāmatās, norādītas lielākas vienreizējas un dienas devas. Paracelza teiciens “Viss ir inde, un nekas nav bez indes; tikai viena deva padara indi neredzamu, ”apstiprinājās praksē. Ir izmantotas daudzas indes mūsdienu medicīna lietojot netoksiskās devās. Piemērs ir bišu un čūsku indes. Var izmantot pat ķīmiskās kaujas vielas terapeitiskais mērķis. Ir zināms indīgais līdzeklis sinepju gāze (dihlordietilsulfīds), kuras indīgās īpašības pārbaudījis slavenais ķīmiķis N. Zeļinskis, kurš viens no pirmajiem to sintezēja. Mūsdienās slāpekļa sinepes ir ļoti efektīvas pretvēža zāles.
Farmakoloģiskā reakcija atšķiras dažādos veidos atkarībā no ārstnieciskās vielas īpašībām (1. att.). Ja tas palielina funkciju mazās devās, devas palielināšana var izraisīt atsitiena efektu, kas būs tā toksisko īpašību izpausme. Ja farmakoloģiskās zāles mazās devās samazina funkciju, devas palielināšana pastiprina šo efektu līdz toksiskumam.
1887. gadā šī modeļa pirmā daļa tika formulēta kā Arndta-Šulca noteikums, saskaņā ar kuru "mazas ārstniecisko vielu devas uzbudina, vidējas pastiprina, lielas nomāc, bet ļoti lielas paralizē dzīvo elementu darbību". Šis noteikums neattiecas uz visām zāļu vielām. Arī visu devu diapazons vienam un tam pašam aģentam ir diezgan plašs. Tāpēc daudzi pētnieki visbiežāk pētīja devas ietekmes indeksa modeļus noteiktā devu diapazonā, visbiežāk terapeitisko vai toksisko devu jomā.
Var izdalīt trīs likumsakarības:
- iedarbības stiprums palielinās proporcionāli devas palielinājumam, piemēram, tauku sērijas anestēzijas vielās (hloroforms, ēteris, spirti);
- farmakoloģiskās aktivitātes paaugstināšanās tiek novērota, nedaudz palielinoties sākotnējām sliekšņa koncentrācijām, un turpmāk devas palielināšana izraisa tikai nelielu iedarbības pastiprināšanos (šādu modeli, piemēram, parāda morfīns, pilokarpīns un histamīns);
- palielinot devu, farmakoloģiskā iedarbība sākumā nedaudz palielinās, bet pēc tam vēl spēcīgāk.
Šie modeļi ir parādīti 2. attēlā. Kā redzams no tajā parādītajām līknēm, farmakoloģiskā reakcija ne vienmēr palielinās proporcionāli devai. Dažos gadījumos efekts palielinās vairāk vai mazāk. S formas līkne visbiežāk sastopama pētot toksisko un letālas devas, terapeitisko devu diapazonā tas ir reti. Jāņem vērā, ka 2. attēlā attēlotās līknes ir daļa no diagrammas, kas parādīta 1. attēlā.
Padomju farmakologs A.N. Kudrins pierādīja, ka pastāv pakāpeniska farmakoloģiskās iedarbības atkarība no devas, kad pāreja no vienas reakcijas vērtības uz otru dažreiz notiek pēkšņi un dažreiz pakāpeniski. Šis modelis ir tipisks terapeitiskām devām.
Ietekme, ko rada toksisku devu ievadīšana, ir atkarīga ne tikai no pašas devas lieluma vai vielas koncentrācijas, bet arī no tās iedarbības laika. Balstoties uz dažādu koncentrēšanās un laika attiecību analīzi, visas indes tika iedalītas divās grupās: hroniskā koncentrācija un koncentrācija. Pēdējo iedarbība ir atkarīga no to koncentrācijas, un to nenosaka darbības laiks (tādas ir gaistošās zāles un lokālie anestēzijas līdzekļi - kokaīns, kurare). Hronokoncentrācijas indes toksiskā iedarbība būtībā ir atkarīga no to darbības ilguma. Tie ietver vielas, kas ietekmē vielmaiņu un dažas fermentu sistēmas.
Pamatojoties uz eksperimentālajiem datiem, bija iespējams būtiski paplašināt izmantoto devu diapazonu.
Ir šādi devu veidi:
- apakšslieksnis - neizraisot fizioloģisku efektu pēc izvēlētā rādītāja;
- slieksnis - izraisot sākotnējās fizioloģiskās darbības izpausmes atbilstoši reģistrētajam indikatoram;
- terapeitiskais - devu diapazons, kas izraisa terapeitisko efektu eksperimentālajā terapijā;
- toksisks - izraisa saindēšanos (ass ķermeņa funkciju un struktūras pārkāpums);
- maksimāli panesams (tolerants) (DMT) - izraisot saindēšanos bez nāves gadījumi;
- efektīva (ED) - rada programmējamu efektu noteiktā (norādītā) procentuālā daļā gadījumu;
- LD50 - izraisot 50% izmēģinājuma dzīvnieku nāvi;
- LD100 - izraisot 100% izmēģinājuma dzīvnieku nāvi.
Ir zināms, ka vienas un tās pašas vielas var neietekmēt veselīgu ķermeni vai orgānu un, gluži pretēji, uzrāda izteiktu fizioloģisku ietekmi uz pacientu. Piemēram, vesela sirds nereaģē uz digitalis tik labi kā slima. Atsevišķu hormonālo vielu nelielas devas izteikti iedarbojas uz slimu organismu, veselam neizrāda aktivitāti.
Šo parādību, iespējams, var izskaidrot, pamatojoties uz N.E. Vvedenskis: dažādu ārējo stimulu iedarbībā iestājas stāvoklis, kad bioloģiskie objekti uz nelielu stimulu reaģē ar pastiprinātu reakciju (paradoksālā fāze). Līdzīga likumsakarība bija vērojama ne tikai akcijas ietvaros fizikālie faktori bet arī daudzas ārstnieciskas vielas. Paradoksālajai fāzei raksturīgs arī ievērojams spēju reaģēt uz spēcīgāku ietekmi samazināšanās. Zāļu darbības mehānismā šai parādībai, visticamāk, ir arī liela praktiska nozīme.
Pagājušā gadsimta beigās vācu farmakologi G. Notnāgels un M. Rosbahs savā Farmakoloģijas rokasgrāmatā (1885) rakstīja, ka kurarizētā stāvoklī, dažos saindēšanās posmos, ar mazāko pieskārienu ādai, piemēram, ar vieglu pirkstu pārvilkšanu pa to, ar elpu pa muti, ilgstoši paaugstinājās asinsspiediens; bet spēcīgākajām sāpīgajām iejaukšanās vietām tajās pašās vietās (kauterizācija ar sinepju spirtu, koncentrētām skābēm, karstu dzelzi utt.) nebija ne mazākā pieauguma. asinsspiediens darbības - turklāt reizēm tika novērota pat spiediena pazemināšanās. Viņi arī atzīmēja, ka veseliem, nesaindētiem dzīvniekiem asinsspiedienu neietekmēja ne viegls taustes ādas kairinājums, ne pat visspēcīgākās sāpīgās iejaukšanās; ne elektriskā, ne ķīmiskā vai "kaustiskā" stimulācija neradīja gaidīto efektu.
Tātad, palielinot zāļu devu, tiek pastiprināta tā farmakoloģiskā iedarbība gan terapeitisko, gan toksisko devu diapazonā. Ja zāles stimulē funkciju, tad toksisko devu diapazonā tiek novērots pretējs efekts - apspiešana. Uz izmainītās organisma reaktivitātes fona var novērot perversas reakcijas uz mazu un lielu ārstniecisko vielu devu ievadīšanu.
Bet ne tikai devas lielums nosaka farmakoloģisko efektu. Izrādījās, ka ārstnieciskā viela izrāda neviennozīmīgu iedarbību - funkcijas kavēšanu vai tās pastiprināšanu, tā izraisa farmakoloģisku reakciju, kas laika gaitā sastāv no vairākām fāzēm. Zāļu iedarbības fāžu jēdziens tika formulēts gadsimta sākumā, kad tika pētīta muskarīna ietekme uz izolētu sirdi. Pēc tam, kad sirds tika iegremdēta muskarīna šķīdumā, tā vispirms apstājās relaksācijas fāzē (diastolā), un pēc tam atkal sāka sarauties. Pēc mazgāšanas tīrā barotnē (kad audi tika mazgāti no indes) tika konstatēta sekundāra sirds aktivitātes pavājināšanās. Pētnieki secināja, ka brīdis, kad inde izdalās, arī ir farmakoloģiski aktīva fāze.
Pēc tam tika pierādīts, ka līdzīga reakcija tiek novērota arī saskaroties ar citām vielām (pilokarpīns, arekolīns, adrenalīns) un citiem izolētiem orgāniem.
1911. gadā N.P. To Kravkovs rakstīja, tāpat kā pētot darbību elektriskā strāva uz nerva ir jārēķinās ar tā aizvēršanās un atvēršanās brīdi, un, pētot indes darbību, jāņem vērā ne tikai tās iekļūšanas audos un to piesātinājuma brīdis, bet arī iziet no tiem. Laboratorijā N.P. Kravkovs vēlāk atklāja, ka ne vienmēr testa viela dod vienādu efektu "ieejas fāzē" un "izejas fāzē". Piemēram, veratrīns un strihnīns sašaurina izolētās truša auss traukus "ieejas fāzē" un izplešas "izejas fāzē". Alkohols sašaurina asinsvadus “ieejas fāzē” un paplašina tos “izejas fāzē”. Ar nepārprotamu darbību abās fāzēs efekts “izejas fāzē” bieži bija ievērojami augstāks. Vienā no saviem darbiem Kravkovs rakstīja, ka, pētot jebkuras indes darbību, ir jānošķir tās iekļūšanas audos fāze, audu piesātinājuma (vai uzturēšanās tajos) fāze un, visbeidzot, izejas no tiem fāze. . Ņemiet vērā, ka šie rezultāti tika iegūti uz izolētiem orgāniem un tāpēc tos nevar pilnībā pārnest uz visu organismu. Šobrīd grūti atbildēt, vai šādas likumsakarības izpaudīsies, piemēram, kad organisms būs piesātināts ar kādu farmakoloģiskās zāles. Kravkova hipotēzei ir tikai vēsturiska nozīme.
Turpinājums nākamajos numuros.
Eksperimentālajā farmakoloģijā devas noteikšanai izmanto alternatīvas vai pakāpeniskas sistēmas. Alternatīvā sistēmā dzīvnieku skaits, kuriem zāles izraisa farmakoloģisko efektu, tiek noteikts procentos. Graduētā sistēmā iedarbības izmaiņu pakāpi reģistrē atkarībā no devas. Jā, priekš alternatīva sistēma efektīvā ED 50 deva apzīmē devu, kas izraisa ietekmi 50% dzīvnieku; graduētajā sistēmā tā ir deva, kas nodrošina farmakoloģisko reakciju, kas vienāda ar 50% no maksimālās iespējamās.
Visām zālēm ir terapeitiskas, toksiskas un letālas (letālas) devas.
Terapeitiskās devas:
· minimālā (sliekšņa) terapeitiskā deva - minimālais zāļu daudzums, kas izraisa terapeitisko efektu;
· vidējā terapeitiskā deva - devu diapazons, kurā zāles nodrošina optimālu profilaktisko vai terapeitiskais efekts vairumam pacientu;
· maksimālā terapeitiskā deva- maksimālais zāļu daudzums, kam nav toksiskas iedarbības.
Toksiskas devas:
· minimālā toksiskā deva devu, kas 10% gadījumu izraisa vieglus intoksikācijas vai saindēšanās simptomus;
· vidējā toksiskā deva - deva, kas 50% gadījumu izraisa mērenu intoksikāciju vai saindēšanos;
· maksimālā toksiskā deva - devu, kas 100% gadījumu izraisa smagu intoksikāciju vai intoksikāciju, bet letāli iznākumi nenotiek.
Nāvējošas devas:
· minimālā letālā deva(DL 10) - nāvi izraisoša deva 10% novērojumu;
· vidējā letālā deva(DL 50) - devu, kas izraisa nāvi 50% novērojumu;
· maksimālā letālā deva(DL 100) - deva, kas izraisa visu saindēto dzīvnieku nāvi.
Eksperimentā, izmantojot matemātiskos aprēķinus, tiek aprēķinātas terapeitiskās, toksiskās un letālās devas. A un B saraksta preparātiem ir lielākās vienreizējās un dienas devas.
Terapeitiskās iedarbības plašums- diapazons starp vidējo un maksimālo terapeitisko devu. Terapeitiskais indekss- ED 50 efektīvās devas attiecība pret DL 50 letālo devu.
Lai panāktu ātru terapeitisko efektu, zāles dažreiz tiek izrakstītas piesātinošās devās (antibiotikas, sulfonamīdi). Uzturošās devās lieto zāles, kas spēj kumulēties. AT pediatrijas prakse zāles tiek dozētas, pamatojoties uz bērna ķermeņa svaru vai virsmas laukumu.
Zāļu iedarbības atkarība no devas var būt ne tikai kvantitatīva, bet arī kvalitatīva. Acetilholīns mazās devās uzbudina M-holīnerģiskos receptorus; 10 reizes lielākās devās arī H-holīnerģiskos receptorus. Nātrija hidroksibutirātam mazās devās ir pretsāpju un nomierinoša iedarbība, vidējās devās ir pretkrampju un hipnotiska iedarbība, lielās devās ir anestēzijas efekts.